KMINE 2022: Inhibice proteázy 3CL píše novou kapitolu managementu COVID-19

Společné rysy pandemií

„Co jsme se na HIV naučili, u koronaviru jako když jsme našli,“ konstatoval i v podtitulu své přednášky ředitel Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd ČR prof. RNDr. Jan Konvalinka, CSc. Upozornil, že pandemie mají mnoho společných rysů, mezi něž patří nedůvěra, hysterie/panika nebo naopak popírání, falešné zprávy, konspirační teorie, námitky typu „neodpovídá to Kochovým postulátům“ či „co je to za nemoc, když se musíte testovat, jestli ji máte?!“, zvěsti o uměle vytvořeném viru a vznik „eldoráda pseudovědců a šarlatánů“. To provázelo objev HIV/AIDS a provází i SARS-CoV-2/COVID-19. Věda však podle profesora Konvalinky nakonec převáží – díky podrobnému studiu biologie viru, hledání jeho Achillovy paty, účinných inhibitorů každého kroku viru, kombinování účinných virostatik i řešení vzniku rezistence jako „vážné, ale nikoliv nepřekonatelné komplikace“.

Analogie SARS-CoV-2 s HIV

Oba zmíněné viry mají podle přednášejícího řadu analogií. V jejich výčtu uvedl inhibitory virových proteáz, nízkomolekulární blokátory receptoru ACE2, experimentální inhibitory RNA polymerázy, inhibitory virové methyltransferázy. Na základě poznatků získaných u HIV podle něj lze říci, co tedy může udělat (bio)chemik proti novému viru: Využít imunitu. Vyvinout virostatikum – to si ale obvykle vyžádá cca 10 let práce a cca 1 mld. dolarů, na což není čas, protože lidé na infekci virem umírají. A tak se nejprve zkouší pozměnění účelu (repurposing) již existujících léčiv, tj. využívají se sloučeniny fungující proti jiným virům – v případě SARS-CoV-2 se nabídly kombinace lopinavir/ritonavir (inhibitory HIV proteázy), hydroxychlorochin, isoprinosin a inhibitor RNA polymerázy. Výzkum přitom pokračuje dále.

I koronaviry potřebují proteázu, dokonce dvě – ORF1a (pp1a – polyprotein 1a) a ORF1b (pp1ab – polyprotein 1ab), a to k finálnímu sestřihu virových proteinů. A právě to je důvod, proč mají uplatnění inhibitory koronavirové proteázy, jako je specifický perorálně dostupný inhibitor proteázy SARS-CoV-2 nirmatrelvir/ritonavir.

Inhibice proteáz jako game changer

Přednosta Kliniky infekčních nemocí a cestovní medicíny 2. LF UK a FN Motol MUDr. Milan Trojánek, Ph.D., konstatoval, že onemocnění COVID-19 přispělo k evoluci infekčního lékařství a posílení významu medicíny založené na důkazech (EBM). Rovněž způsobilo změnu paradigmatu – klinická expertíza (co ví lékař), důkazy získané výzkumem, ale i názor pacienta (co chce pacient), to vše je medicína založená na důkazech. Inhibice proteázy 3CL pak slovy přednášejícího „otevřely novou kapitolu v managementu COVID-19“.

Z výše uvedených faktů vychází účinnost perorálního antivirotika kombinujícího účinné látky nirmatrelvir a ritonavir jakožto specificky designovaného inhibitoru proteázy SARS-CoV-2-3CL. Nirmatrelvir je inhibitor hlavní proteázy SARS-CoV-2 schopný efektivně inhibovat i obávané varianty tohoto viru. Ritonavir inhibuje proteázu HIV a cytochrom P450(CYP)3A a zároveň zvyšuje plazmatické koncentrace nirmatrelviru. In vitro je prokázána inhibice proteolytické aktivity cílové proteázy a replikace SARS-CoV-2.

Přímo u pacientů prokázala účinnost tohoto antivirotika studie fáze II/III EPIC-HR, která doložila, že přípravek v porovnání s placebem významně snižuje riziko hospitalizace nebo úmrtí u pacientů s onemocněním COVID-19 a zvýšeným rizikem progrese onemocnění do závažné formy (po 28 dnech po léčbě činila v této studijní populaci míra hospitalizací nebo úmrtnosti 0,8 % [8 z 1039 pacientů] vs. 6,3 % [66 z 1046]). Většina pacientů navíc byla infikována obávanou variantou delta, z laboratorních studií ovšem vychází důvodný předpoklad účinnosti i u varianty omikron a dalších.

Pokyny a doporučení k antivirotické léčbě v praxi

Evropská léková agentura (EMA) schválila nirmatrelvir/ritonavir k terapii COVID-19 u dospělých, kteří nevyžadují oxygenoterapii a mají riziko progrese do závažné formy onemocnění. Dávkování je: nirmatrelvir 2× 150 mg a ritonavir 100 mg/12 hod./5 dnů. Přednášející označil tento přípravek za „účinné perorální antivirotikum s velmi dobrým bezpečnostním profilem a jasnou pozicí v terapii COVID-19“. Potenciální limitaci představuje interakční potenciál léku. Kontraindikacemi jsou hypersenzitivita na léčivé či pomocné látky. Nemá být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater, nedoporučen je i při eGFR < 30 ml/min., bez úpravy dávky potom při eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min.

Dr. Trojánek dále zmínil mezioborové stanovisko ze 14. 7. 2022 k použití antivirotik v léčbě a prevenci progrese onemocnění COVID-19. Podle něj podání indikuje lékař se specializovanou způsobilostí, který při výběru vhodného antivirotika zohlední klinickou účinnost, kontraindikace a interakce. Nirmatrelvir/ritonavir je poskytován v nemocnicích při předložení příslušného poukazu na vyšetření/ošetření.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

Zdroje:
1. Konvalinka J. Jak otupit molekulární nůžky: Inhibitory virových proteáz jako účinná a specifická virostatika. Co jsme se na HIV naučili, u koronaviru jako když jsme našli. Sympozium Paxlovid – kdy, jak a proč? Kongres KMINE 2022, Praha, 23. 9. 2022.
2. Trojánek M. Paxlovid v léčbě COVID-19. Sympozium Paxlovid – kdy, jak a proč? Kongres KMINE 2022, Praha, 23. 9. 2022.
3. Paxlovid (PF-07321332/ritonavirum). Přehled pro přípravek Paxlovid a proč byl přípravek registrován v EU. EMA, 28. 1. 2022. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/overview/paxlovid-epar-medicine-overview_cs.pdf