Favipiravir v terapii COVID-19: japonské antivirotikum jako šance i pro české pacienty?

Možný mechanismus antivirotického účinku proti novému koronaviru

Favipiravir je novým typem selektivního inhibitoru RNA-dependentní RNA-polymerázy. V Japonsku je registrován k léčbě onemocnění vyvolaných viry influenzy. Spektrum účinnosti tohoto léku však zahrnuje i další RNA viry, jako jsou flaviviry, filoviry, bunyaviry, arenaviry či noroviry. Mechanismus účinku spočívá v tom, že favipiravir je v buňkách konvertován do aktivní fosforibosylované formy, díky čemuž jej virová RNA polymeráza identifikuje jako substrát a dochází ke kompetitivní inhibici katalytické domény enzymu. V jiných výzkumech je naznačeno, že by účinkem mohla být také transverze RNA nukleotidů způsobující letální mutace virové RNA.

Vzhledem k tomu, že replikace viru influenzy a nového typu koronaviru závisí na stejném enzymu, se pozornost začala soustředit na možné využití favipiraviru v terapii COVID-19. V únoru byl lék testován na 80 pacientech s COVID-19 v Číně. V rámci experimentální léčby byla patrná vyšší antivirová aktivita favipiraviru oproti lopinaviru/ritonaviru. U pacientů na favipiraviru nebyly pozorované žádné signifikantní nežádoucí účinky léčby. Tato práce však byla podle nejnovějších zjištění, těsně před vydáním našeho článku, stažena.

V návaznosti na prvotní testování ovšem proběhla další studie, která se zabývala podáváním favipiraviru a umifenoviru u více než 200 pacientů s COVID-19. Umifenovir totiž také prokázal v in vitro studii slibné antivirové účinky. Jedná se o lék původně objevený v Sovětském svazu v roce 1974, který je v současnosti používaný jako antivirotikum k léčbě chřipky v Číně a Rusku pod obchodním názvem Arbidol.

Metodika a průběh studie

Do prospektivní multicentrické otevřené studie bylo zahrnuto celkem 240 pacientů trpících pneumonií v souvislosti s onemocněním COVID-19. Do studie byli zahrnuti nemocní s dobou trvání příznaků ≤ 12 dnů s verifikovanou infekcí COVID-19. Pacienti s kritickým průběhem nemoci se špatnou prognózou nebyli zařazeni. Účastníci byli rovnoměrně rozděleni do dvou skupin, zhodnocení bylo dostupné pro 116 pacientů na favipiraviru a 120 na umifenoviru.

Experimentální skupina podstoupila rutinní léčbu doplněnou o podávání favipiraviru v dávce 1600 mg 2× denně v prvním dni terapie a následně 600 mg 2× denně od druhého dne terapie. Kontrolní skupina k rutinní terapii dostávala umifenovir v dávce 200 mg 3× denně po celou dobu léčby. Celková doba léčby činila 7–10 dnů. Primárním cílem bylo zjištění míry zotavení pacientů po 7 dnech terapie, přičemž míra zotavení byla definována jako kontinuální (≥ 72 hodin trvající) normální tělesná teplota, respirační frekvence, spontánní saturace kyslíkem a zmírnění kašle.

Pacienti byli v rámci analýzy rozděleni do skupiny s mírným průběhem onemocnění, které bylo definováno horečkou, respiračními symptomy a pozitivním nálezem na zobrazovacích metodách, a do skupiny se závažným průběhem onemocnění definovaným dušností s respirační frekvencí > 30 dechů/min a/nebo spontánní klidovou saturací < 93 % a/nebo pO₂/FiO₂ < 300 mmHg.

Výsledky

U obou skupin nebyl ve vstupních parametrech (věk, zastoupení pohlaví, komorbidity, příznaky nemoci) pozorován signifikantní rozdíl. Průběh u většiny nemocných byl mírný, závažných případů ve skupině na favipiraviru bylo 18, ve skupině na umifenoviru 9. Po 7 dnech terapie byla pozorována celková míra zotavení u 61,21 % pacientů na favipiraviru a 51,67 % na umifenoviru (p = 0,1396). Při analýze mírných případů onemocnění byla míra zotavení pozorována u 71,43 % pacientů na favipiraviru a 55,86 % na umifenoviru (p = 0,0199). Naopak u závažných případů onemocnění byl pozorován pouze 1 případ zotavení, a to u pacienta na favipiraviru.

Během terapie bylo pozorováno 37 případů nežádoucích účinků v souvislosti s terapií antivirotikem u pacientů na favipiraviru a 28 na umifenoviru. U pacientů na favipiraviru se jednalo nejčastěji o elevaci kyseliny močové v séru (n = 16; 13,79 %), dále byly u této skupiny pozorovány elevace ALT a AST (n = 9; 7,76 %), psychiatrické symptomy (n = 2; 1,72 %) a gastrointestinální obtíže (n = 16; 13,79 %).

Diskuse a závěr

Z výsledků citované klinické studie vyplývá, že by favipiravir mohl mít příznivý klinický účinek u pacientů s pneumonií vyvolanou COVID-19. Signifikantní účinek léku byl ale pozorován pouze u mírných případů onemocnění, v případě závažného průběhu byl efekt minimální. Favipiravir tak spíše účinkuje v počátečních fázích onemocnění a mohl by snižovat riziko přechodu do závažných forem doprovázených syndromem akutní dechové tísně (ARDS) a multiorgánovým selháním, které je u části pacientů s primárně mírnou formou pozorováno.

Obecně je však třeba vzít u řady obdobných aktuálních publikací v potaz limitace z hlediska kvality zdrojů. V současné situaci je řada prací ve snaze o co nejrychlejší publikaci zveřejňována i neoficiálními či polooficiálními cestami, aniž by prošly standardním hodnocením a oponenturou (peer-review). Některé práce tak mají například slabší metodologickou část, mohou chybět mj. kontrolní skupiny a často se jedná o velmi malé vzorky léčených pacientů. Výsledky těchto předběžných publikací tak rozhodně nelze brát jako definitivní; pro potvrzení efektivity a bezpečnosti zkoumaných léčiv budou zapotřebí další výzkumy.

(holi)

Zdroje:
1. Dong L., Hu S., Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discover Ther 2020; 14 (1): 58–60, doi: 10.5582/ddt.2020.01012.
2. Chen Ch., Huang J., Cheng Z. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. medRxiv 2020.03.17.20037432; doi: 10.1101/2020.03.17.20037432.
3. Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19. SÚKL, 2020. Dostupné na: www.sukl.cz/sukl/prehled-hodnocenych-leciv-na-nemoc-covid-19
4. ČR jedná s Japonskem o dodávce léku favipiravir, informuje SÚKL. ČTK, 30. 3. 2020. Dostupné na: www.ceskenoviny.cz/zpravy/cr-jedna-s-japonskem-o-dodavce-leku-favipiravir-informuje-sukl/1873509