Antimalarika hydroxychlorochin a chlorochin jako světlo naděje v léčbě infekce COVID-19?

Antimalarika v novém světle

Chlorochin a hydroxychlorochin patří do skupiny antimalarik. To ale zdaleka není jejich jediná indikační skupina − tyto léky se současně hojně využívají v terapii řady autoimunitních chorob, například revmatoidní artritidy či systémového lupus erythematodes. Zásadní rozdíl mezi těmito látkami spočívá v tom, že hydroxychlorochin je díky své modifikaci více rozpustný ve vodě a vykazuje menší množství nežádoucích účinků. Jeho užívání je tak bezpečné i pro těhotné ženy, doporučuje se například u pacientek s autoimunitními chorobami v prevenci vzniku kongenitálního srdečního bloku. Chlorochin byl za nadějný lék považován již při epidemii SARS či viru Zika.

Oba léky mají obecně dobrý bezpečnostní profil, biologickou dostupnost a distribuci po celém těle. Současně působí spíše jako imunomodulancia než imunosupresiva a nezvyšují tak riziko infekčních komplikací. Mezi nejběžnější nežádoucí účinky obou léků patří gastrointestinální obtíže v podobě nauzey, zvracení a průjmů. Chlorochin je však zatížen vyšším výskytem nežádoucích účinků a kvůli tomu je v současnosti preferován hydroxychlorochin; při terapii chlorochinem se častěji vyskytuje například retinopatie. U pacientů současně léčených ritonavirem či lopinavirem může dojít k prodloužení intervalu QT. Důležitou otázkou z praktického hlediska je také jejich dostupnost − například v Číně a Íránu je současně hydroxychlorochin dostupnější než chlorochin.

Mechanismus účinku v léčbě COVID-19

První zmínka o použití chlorochinu pochází z Číny, kde při podávání doporučené dávky 500 mg/den (což je maximální tolerovatelná dávka) došlo k redukci horečky, zlepšení nálezu při vyšetření výpočetní tomografií (CT) a zpomalení progrese nemoci. Jak ale vlastně tato léčiva mohou pomoci v boji proti COVID-19?

Mechanismus účinku obou léků je obdobný a velmi komplexní. Zjednodušeně se dá říct, že svým působením potlačují nadprodukci cytokinů v rámci takzvané cytokinové bouře, která způsobuje velmi závažný průběh onemocnění s poškozením řady životně důležitých orgánů. To ale zdaleka není jediný cíl jejich působení. Léky zvyšují pH v endosomech, lysosomech a Golgiho aparátu, přičemž endosomy jsou důležité v procesu vstupu viru do buňky. Současně narušují glykosylaci angiotenzin konvertujícího enzymu typu 2 (ACE2), membránového proteinu, prostřednictvím kterého se virus na cílové buňky váže; vstup viru do buněk tedy blokují hned na dvou úrovních. Hydroxychlorochin navíc vykazuje silnější imunomodulační efekt, snižuje expresi toll-like receptorů TLR a jejich signální transdukci a snižuje produkci interleukinu IL-6.

Jejich antivirový účinek je obdobný, hydroxychlorochin však vykazuje menší množství nežádoucích účinků a je možné ho nasadit až v dávce 1200 mg/den, což se rovná účinné dávce 750 mg/den chlorochinu, tedy o 250 mg více, než je maximální tolerovatelná dávka chlorochinu.

Průběh a výsledky francouzské studie

V současnosti probíhá několik desítek klinických studií zabývajících se účinkem chlorochinu a hydroxychlorochinu v terapii onemocnění COVID-19, které čítají od několika desítek po několik stovek pacientů. V rámci lékařských společnosti jednotlivých zemí vznikají ohledně terapie chlorochinem a hydroxychlorochinem různá doporučení, která se liší v dávkování i délce trvání terapie.

Ve Francii byla provedena studie, která se zabývala použitím hydroxychlorochinu a azithromycinu v terapii pacientů s COVID-19. Do studie byli zahrnuti pacienti starší 12 let, kteří byli hospitalizováni pro infekci SARS-CoV-2, jež byla verifikována metodou PCR provedenou z nazofaryngeálního výtěru. Pacientům byl nasazen hydroxychlorochin v dávce 200 mg 3× denně na dobu 10 dnů. Od příjmu do 14. dne hospitalizace bylo každý den provedeno standardní klinické vyšetření, a pokud to bylo možné, pak i test na přítomnost koronaviru z nazofaryngeálního stěru. Azithromycin byl do terapie přidán vybrané části těchto pacientů (n = 6) za účelem prevence bakteriální superinfekce, a to v dávce 500 mg 1. den následované 250 mg po dobu 4 dnů. Primárním sledovaným parametrem studie byla virová clearance po 6 dnech terapie.

Do studie bylo zahrnuto 42 pacientů: 26 dostávalo hydroxychlorochin a 16 sloužilo jako kontrola; 6 pacientů z aktivní skupiny terapii nedokončilo z různých důvodů (úmrtí, transport na JIP, nežádoucí účinky, propuštění z nemocnice) a nebyli do výsledné analýzy zařazeni.

Po 6 dnech terapie byl PCR test z nazofaryngeálního stěru negativní u 70 % pacientů, kteří užívali hydroxychlorochin (včetně kombinace), v porovnání s 12,5 % pacientů z kontrolní skupiny (p = 0,001). Zajímavostí je, že u pacientů současně léčených azithromycinem tento podíl činil 100 %, zatímco u nemocných na monoterapii 57,1 % (p < 0,001). Účinnost byla vyšší u pacientů s příznaky infekce horních nebo dolních cest dýchacích v porovnání s asymptomatickými pacienty (p < 0,05).

Komentář ke studii

Závěry studie působí velmi zajímavě, snad až senzačně, a to bylo také důvodem zdravého kritického zhodnocení aspektů provádění samotné studie a analýzy výsledků ze strany vědců a lékařů pohybujících se v oblasti PCR diagnostiky nebo obecně klinického výzkumu. Tito experti apelují na to, abychom i ve stavu časové tísně neopouštěli zásady medicíny založené na důkazech. Studie bohužel trpí řadou pochopitelných nedostatků z této tísně vyplývajících, ty však není možné opomíjet, protože mohou výsledky a jejich interpretaci zásadním způsobem ovlivnit.

Obecně je třeba vzít v úvahu, že se jedná o nerandomizovanou otevřenou studii s poměrně malým množstvím pacientů. Chybějící randomizace vytvořila typický problém, tj. že skupiny pacientů nejsou z pohledu hodnoceného cílového parametru (virové nálože − viral load) na úrovni dne 0 vzájemně srovnatelné. Z tabulky dostupné v Supplementary materials k publikaci lze vyčíst, že pacienti s monoterapií měli vyšší virovou nálož než pacienti pacienti na kombinované terapii. Pokud bychom v rámci těchto dvou skupin srovnali výsledky pouze pacientů obdobnou počáteční hodnotou, křivky poklesu virové nálože by se k sobě přiblížily. Také kontrolní skupina bez léčby trpí zásadním nedostatkem, a to že pouze 4 ze 16 pacientů postoupili nazofaryngeální stěr ve všech předepsaných dnech; u ostatních řada výsledků chybí. To je zřejmě také důvodem, proč ve výsledném grafu nenajdeme chybové úsečky, které usnadňují a zpřesňují představu o dosažených výsledcích.

Celkově lze také v tabulce nalézt množství pravděpodobně falešně negativních PCR výsledků (jeden den je výsledek negativní, následující den/dny pozitivní). To může souviset i s ne zcela vhodně definovanou hranicí, od které byl výsledek PCR vyšetření považován za negativní. Tzv. hodnota Ct (cycle threshold; čím nižší, tím vyšší je detekovaná virová nálož) byla zvolena spíše nižší než obvykle (35 v této studii, běžně spíše > 38) a také jiné studie prokázaly, že průměrná hodnota Ct z nazofaryngeálního stěru se pohybuje okolo 32.

Závěr

Chlorochin a hydroxychlorochin vykazují komplexní antivirový účinek potenciálně využitelný v terapii onemocnění COVID-19. Mezi klíčové mechanismy účinku patří redukce cytokinové zánětlivé odpovědi a redukce vstupu viru do buněk pomocí interakce na úrovni povrchových proteinů a intracelulárních organel. Hydroxychlorochin vykazuje stejný účinek jako chlorochin, ale současně je spojen s menším rizikem nežádoucích účinků a lze ho použít i u těhotných žen.

Účinek hydroxychlorochinu byl naznačen klinickou studií publikovanou ve Francii. Její výsledky je třeba vnímat v kontextu limitací jejího designu a vyhodnocení. Závěrem práce není a nemůže být informace o tom, že hydroxychlorochin je jednoznačně účinný nebo že kombinace hydroxychlorochinu a azithromycinu je léčbou volby. Jistě však cosi o možném účinku naznačuje a stále působí poměrně nadějně. V současné době probíhají desítky dalších klinických studií, které budou verifikovat účinek hydroxychlorochinu a chlorochinu v terapii onemocnění COVID-19. Zároveň se diskutuje o nejvhodnějším dávkovacím schématu a doporučené délce terapie s tím, že mezi jednotlivými odbornými společnostmi se doporučení liší.

(holi, jam)

Zdroje:
1. Gautret P., Lagier J. C., Parola P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020 Mar 17, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 [Epub ahead of print].
2. Sahraei Z., Shabani M., Shokouhi S., Saffaei A. Aminoquinolines against coronavirus disease 2019 (COVID-19): chloroquine or hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents 2020 Mar 16: 105945, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105945 [Epub ahead of print].
3. Zhou D., Dai S. M., Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother 2020 Mar 20, pii: dkaa114, doi: 10.1093/jac/dkaa114 [Epub ahead of print].
4. Wang W., Xu Y., Gao R. et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA 2020 Mar 11, doi: 10.1001/jama.2020.3786 [Epub ahead of print].