Přátelské grepy, rybí dvojníci, komáří očkování a AI protijedy – „jednohubky“ z výzkumu 2025/2

Grep přátelský metabolismu léčiv

Izraelským výzkumníkům se podařilo identifikovat geny zodpovědné za tvorbu furanokumarinů v citrusech. Jde o polyfenolové látky s řadou biologických účinků, jež jsou v největší koncentraci obsaženy v grepech a také v pomelu, zatímco jejich hladina v ostatních citrusech je nízká. Právě tyto organické molekuly jsou zodpovědné za varování obsažené v řadě příbalových letáků: „V průběhu léčby nekonzumujte grepovou šťávu.“ Odbourávání furanokumarinů v ní obsažených totiž ovlivňuje dostupnost jaterních cytochromů a dochází tak k nechtěnému zvýšení hladiny léčiva v organismu.

Izraelští vědci zkřížili grep s mandarinkou a analyzovali obsah furanokumarinů ve výsledných hybridech, u nichž provedli také genetické testování. Ukázalo se, že polovina kříženců měla vysoký obsah furanokumarinů, zatímco druhá polovina téměř žádný, z čehož jasně vyplynulo, že dědičnost tohoto znaku je monogenní. Biologové byli poté schopni identifikovat gen pro 2-oxoglutarát-dependentní dioxygenázu (2OGD), který u mandarinky obsahuje mutaci, jež brání jeho funkci. Stejná mutace se nacházela i v dalších druzích citrusů s nepřítomnými furanokumariny. S využitím technik genového inženýrství by časem mělo být možné připravit také grepové hybridy bez těchto látek. Uživatelé statinů či imunosupresiv by si tak opět mohli pochutnávat na grepovém džusu.^{1, 2}

Komáři očkují proti malárii

Nizozemští vědci vyvinuli novou vakcinační strategii proti malárii. Využili při tom komáry nakažené geneticky modifikovaným původcem tohoto onemocnění.

Malárii způsobuje nitrobuněčný prvok zimnička tropická (Plasmodium falciparum) − po přenosu z nakaženého komára infikuje nejprve hepatocyty lidského hostitele a poté červené krvinky. Nejtypičtější příznak onemocnění, malarická horečka, vzniká v důsledku rozpadu napadených erytrocytů a uvolnění parazita a jeho odpadních látek do krevního oběhu.

Kmen P. falciparum GA2 použitý pro vakcinaci byl navržen tak, aby se jeho vývoj zastavil přibližně po 6 dnech po infekci, a prvok tak nedokázal přecházet z jaterního do krevního stadia. V malé pilotní studii u 10 zdravých dobrovolníků, kteří byli očkováni 50 kousnutími nakažených komárů, poskytla expozice modifikované zimničce ochranu před infekcí po kousnutí komárem nakaženým malárií u 8 z 9 hodnocených probandů. Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly otok a svědění v místě komářích kousnutí, u několika pacientů se vyskytla mírná bolest svalů nebo hlavy. Vědci se nyní budou snažit provést klinickou studii s větším počtem účastníků.^{3, 4}

Umělá inteligence navrhuje protijedy na hadí uštknutí

Program RFDiffusion, který s pomocí algoritmů umělé inteligence navrhuje nové proteiny, dokázal navrhnout několik malých proteinů, tzv. mini-binders, schopných neutralizovat neurotoxiny obsažené v jedu korálovcovitých. Do této čeledi patří obzvláště jedovatí tropičtí hadi, například mamba či kobra. Navržené proteiny rozpoznávají klíčové oblasti na tzv. tříprstých toxinech, což jsou krátké proteiny obsažené v hadím jedu, jež poškozují tkáně a inhibují acetylcholinové receptory. V současné době je jedinou možností léčby hadího uštknutí podání antiséra − souboru polyklonálních protilátek získaných z krevní plazmy imunizovaných zvířat. V klinickém vývoji jsou i přesněji cílené monoklonální protilátky. Tato antiséra však vyžadují skladování v chladu a podání školeným personálem.

Vědci zatím testovali mini-binders na laboratorních myších s velmi dobrým výsledkem. Myším však podávali jen ty neurotoxické složky hadího jedu, na něž testované proteiny cílily. Pro přenos do klinické praxe bude nutno vyvinout ještě blokátory fosfolipázových toxinů, které jed taktéž obsahuje. Použitelný protijed by měl být koktejlem inhibičních proteinů, jehož složení bude dáno obvyklým výskytem daných druhů jedovatých hadů v oblasti jeho použití. Mini-binders jsou velmi stabilní, což by mohlo umožnit jejich uchovávání při pokojové teplotě. Navíc by mohly být relativně levně vyráběny pomocí bakterií v průmyslových bioreaktorech. Zdá se nicméně, že hlavní překážkou v dalším vývoji bude přesto zejména nedostatek financí – ochotných sponzorů výzkumu léčiv opomíjených tropických nemocí je totiž pomálu.^{5, 6}

Rybí dvojníci na pomoc onkologickým pacientům

Výběr protinádorové terapie na míru konkrétnímu pacientovi se sice trochu zjednodušil s dostupností sekvenování a cílené léčby, stále však není zaručeno, že pacient na podávanou léčbu odpoví. 5letá randomizovaná studie, která nedávno odstartovala v Portugalsku pod vedením vývojové bioložky Rity Fiorové, nabízí neotřelou alternativu. Pacienti v ní budou léčeni terapií, jejíž účinnost byla předem otestována na embryích zebřiček − drobných rybek využívaných díky své průhlednosti jako modelový organismus.

Zárodkům zebřiček budou implantovány fluorescenčně značené nádorové buňky pacientů. Tito rybí „avataři“ poté mohou být vystaveni určitému léčivu nebo ozařování, což vědcům umožňuje na základě chování označených nádorových buněk předpovědět, zda je pacientův nádor k dané terapii citlivý. Stejně důležité je i odhalení, na kterou terapii nádor neodpovídá, neboť může pacientům ušetřit nepříjemnou léčbu s řadou vedlejších účinků, jež by jim stejně nepomohla.⁷

(este)

Zdroje:
1. Goldenberg L., Ghuge S. A., Doron-Faigenboim A. et al. A 2OGD multi-gene cluster encompasses functional and tissue specificity that direct furanocoumarin and pyranocoumarin biosynthesis in citrus. New Phytol 2025 Feb; 245 (4): 1547–1562, doi: 10.1111/nph.20322.
2. Greenwood V. On meds? You may be able to eat grapefruit again someday. New York Times, 2025 Jan 10. Dostupné na: www.nytimes.com/2025/01/10/science/grapefruit-drugs-medications.html
3. Lamers O. A. C., Franke-Fayard B. M. D., Koopman J. P. R. et al. Safety and efficacy of immunization with a late-liver-stage attenuated malaria parasite. N Engl J Med 2024 Nov 21; 391 (20): 1913–1923, doi: 10.1056/NEJMoa2313892.
4. Kudiabor H. This malaria vaccine is delivered by a mosquito bite. Nature 2024 Nov 20, doi: 10.1038/d41586-024-03817-0 [Epub ahead of print].
5. Vázquez Torres S., Benard Valle M., Mackessy S. P. et al. De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins. Nature 2025 Jan 15, doi: 10.1038/s41586-024-08393-x [Epub ahead of print].
6. Callaway E. AI-designed proteins tackle century-old problem − making snake antivenoms. Nature 2025 Jan; 637 (8047): 776, doi: 10.1038/d41586-025-00133-z.
7. Leslie M. Fish implanted with tumor cells could help oncologists quickly personalize cancer treatments. Science News 2025 Jan 3, doi: 10.1126/science.z63yktc.