Používanie PPI u pediatrických pacientov

Deti a reflux

Prospektívna kohortná štúdia 693 detí sledovaných od narodenia uviedla, že 41 % dojčiat vo veku od 3 do 4 mesiacov malo regurgitáciu s väčšinou krmív, pričom ich počet klesol na menej ako 5 % vo veku od 13 do 14 mesiacov. Aj tento výsledok dokazuje fakt, že gastroezofágový reflux (GER) možno považovať za fyziologický jav u dojčiat, ktorý súvisí s vekom a má pravdepodobne úplné vyriešenie v čase, keď dieťa začne chodiť. Naproti tomu gastroezofágová refluxová choroba (GERD) je definovaná ako gastroezofágový reflux s pretrvávajúcimi príznakmi alebo komplikáciami, ako je ezofagitída, zlyhanie prospievania alebo aspirácia krmiva.

Ak malo dieťa diagnostikované GER, môže mať nadmerný a častý plač, regurgitáciu na reflux i koliku. Nadmerný plač bol definovaný mnohými spôsobmi, a to trvaním plaču, neutíšiteľnosťou dieťaťa alebo stresom spôsobeným plačom na ošetrovateľa. Dojčenská kolika je popisovaná záchvatom plaču 3 alebo viac hodín denne a 3 alebo viackrát týždenne u inak dobre kŕmených dojčiat. Medzi ďalšie definície patrí prudký plač niekoľko hodín denne alebo plač do bodu, keď si rodičia myslia, že už nie sú schopní zvládnuť tento problém. Plač je však prirodzeným vývojovým črtom u zdravých dojčiat, ktorý je neraz intenzívnejší medzi 6. týždňom a 3. mesiacom života. Preto je v západných krajinách nadmerný plač v prvých mesiacoch najčastejším dôvodom na vyhľadanie lekárskej pomoci. V zákulisí však môže dôjsť k obyčajnému plaču kvôli malichernému problému. Môže to teda súvisieť s vážnymi psychickými problémami (napr. týranie detí, depresia matky, problémy s pripútanosťou i vzťahy v rodine).³

Deti a PPI

Retrospektívna štúdia s 2469 dojčatami v USA zaznamenala viac ako 7násobné zvýšenie užívania PPI počas 5 rokov, a kvapalná formulácia PPI mala až 16násobné zvýšenie počas tejto doby. U 50 % dojčiat sa začala liečba s PPI do veku 4 mesiacov.³

Cochraneova analýza 12 štúdií ukázala, že PPI neboli účinné pri znižovaní príznakov GERD u dojčiat.⁴ Ďalšia práca sa tiež zamerala na účinnosť PPI a zistila, že omeprazol v porovnaní s placebom významne znížil expozíciu žalúdočnej kyseline, ale nie podráždenosť bábätka. Podráždenosť sa časom zlepšila, bez ohľadu na liečbu.^{5, 12}

Nedávno publikované pokyny pre klinickú prax v oblasti pediatrického gastroezofágového refluxu v USA a v Európe neodporúčajú empirické použitie terapie na potlačenie kyslosti u dojčiat s nevysvetliteľným plačom alebo trápením, ktoré sú inak zdravé.⁶ Dôvodom sú registrované nepriaznivé účinky u dojčiat po použití PPI: bakteriálne premnoženia prejavujúce sa akútnou gastroenteritídou alebo infekciou (zápalom pľúc), ďalej alergická senzibilizácia na bielkoviny obsiahnuté v potravinách alebo nedostatočné vstrebávanie vitamínu B₁₂, železa, Ca²⁺, Mg ²⁺ až zlomeniny kostí.^{7, 8}

Deti, ktoré užívali PPI, mali o 22 % vyššiu pravdepodobnosť zlomenín kostí. Navyše počet zlomenín u detí sa zvyšoval s počtom dní, keď užívali PPI. Tí, ktorí začali s liečbou do 6 mesiacov, mali zvýšené riziko zlomenín. Ale tie deti, ktoré začali s liečbou po dosiahnutí veku 2 rokov, nemali zvýšené riziko zlomenín, rovnako ako deti, ktorým neboli predpísané lieky na potlačenie žalúdočnej kyseliny v prvých 5 rokoch života.⁹

Podráždeným deťom s nekomplikovanou GERD sa odporúča, aby pokračovali v úpravách životného štýlu, ako sú zmeny stravovacích techník (menšie porcie jedla viackrát – 6–8× denne) alebo zloženie výživy (v prípade mliečnej formuly alebo príkrmu). Ak je potrebné liečiť liekmi PPI, mala by sa použiť minimálna účinná dávka a mali by sa čo najskôr vysadiť.⁸

Na liečbu GERD podobne ako u dospelých tak aj u detí sú PPI účinnejšie ako H₂-antagonisti. Pre pediatrickú populáciu sú schválené v USA a vo Veľkej Británii lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, v Európskej únii (vrátane Slovenska) sú schválené zatiaľ esomeprazol a omeprazol.^{6, 11} Na Slovensku najčastejšie používaným PPI je omeprazol. Tolerovaná dávka je 0,7 mg/kg alebo 1 mg/kg až 3,5 mg/kg denne.¹² Esomeprazol bol skúmaný, a jeho účinnosť a bezpečnosť boli hodnotené u dojčiat vo veku od 1 do 11 mesiacov s GERD. Podával sa podľa hmotnosti od 2,5 mg do 10 mg 1× denne počas 2 týždňov. Medzi deťmi, ktoré dostávali esomeprazol alebo placebo, nebol žiadny rozdiel.¹⁰

Omeprazol

Omeprazol je biely alebo takmer biely prášok, slabo rozpustný vo vode. Stabilita vo vodnom prostredí závisí od pH, optimálna stabilita je okolo 11, rozkladá sa pri pH < 7,8. Rozpúšťa sa vo vyššom pH (napr. v zriedených roztokoch hydroxidu). Drvené enterosolventné pelety (následne formulované s výplňovou zmesou kapsúl ako praescriptionales magistraliter) alebo infúzie obsahujúce sodnú soľ omeprazolu nie sú účinné. Keď sa jedna alebo druhá forma podáva per os, v kyslom obsahu žalúdka sa rozkladá.

Omeprazol je špecifickým inhibítorom H⁺/K⁺-ATPázy (t. j. protónovej pumpy) v intracelulárnych kanáloch parietálnych buniek. Absorpcia sa nastáva v tenkom čreve v dvanástniku. Preto je potrebné podávať na prázdny žalúdok, teda približne pol hodinu, 1 hodinu pred jedlom. V enterosolventných peletách je odolný voči kyselinám. Nástup účinku je asi za 1 hodinu, v tekutej forme (napr. v roztoku hydrogenuhličitanu sodného) je nástup účinku rýchlejší, cca. o 30 min. Po opakovanom podaní sa biologická dostupnosť omeprazolu zvyšuje. Normálna sekrécia kyseliny chlorovodíkovej sa obnoví 72–96 hodín po ukončení liečby.¹

Indikácie omeprazolu:

• gastroezofageálna refluxová choroba (GERD);
• dyspepsia súvisiaca s kyselinou;
• liečba duodenálnych a benígnych žalúdočných vredov vrátane tých, ktoré komplikujú liečbu prostredníctvom NSAIDs;
• profylaxia aspirácie kyselinou;
• Zollingerov-Ellisonov syndróm;
• malabsorpcia tukov napriek substitučnej liečbe pankreatickými enzýmami pri cystickej fibróze;
• eradikácia Helicobacter pylori (v kombinácii s antibakteriálnymi látkami).^{1, 11}

Tab. 1  Dávkovanie omeprazolu v British National Formulary

Perorálne	novorodenci	0,7 mg/kg 1× denne; vyššia dávka až 1,4 mg/kg, ak je potrebná; po 7–14 dňoch; niektorí novorodenci si vyžadujú dávku až 2,8 mg/kg 1× denne
	0 mesiacov – 2 roky	0,7 mg/kg 1× denne; zvyšovať, len ak je to potrebné, na dávku až 3 mg/kg (max. 20 mg) 1× denne
	dieťa s hmotnosťou 10–20 kg	10 mg 1× denne; zvyšovať, ak je potrebné, na dávku 20 mg 1× denne (v závažných indikáciách, ako napr. pri ulcerujúcej refluxnej ezofagitíde, maximálne po dobu 12 týždňov)
	dieťa s hmotnosťou nad 20 kg	20 mg 1× denne; zvýšiť dávku, ak je potrebné, až na 40 mg 1× denne (v závažných indikáciách, ako napr. pri ulcerujúcej refluxnej ezofagitíde, maximálne po dobu 12 týždňov)
Intravenóznou injekciou po dobu 5 minút alebo intravenóznou infúziou	dieťa 1–12 rokov	1–2 mg/kg (max. 40 mg) 1× denne
	dieťa 12–18 rokov	40 mg 1× denne

V štúdii sa zisťovala účinnosť omeprazolu podávaného do konečníka porovnaním s per os. Jediná rektálna dávka omeprazolu (1 mg/kg) ako pri perorálnom podaní vyvolala podobné konzistentné zvýšenie intraezofageálnej a žalúdočnej pH u dojčiat s diagnózami GERD, atréziou pažeráka alebo vrodenou bránicovou herniou.²

Vo verejných lekárňach sa môžeme stretávať s požiadavkou na prípravu individuálne pripraveného lieku s obsahom omeprazolu pre pediatrických pacientov predpísanou na lekársky predpis. Lenže z hore uvedených dôvodov zapracovávanie enterosolventných peliet s obsahom omeprazolu nie je najvhodnejšou metódou. Ak nemáme inú možnosť, dá sa pelety z kapsúl jemne zamiešať do mierne kyslej tekutiny, napr. ovocného džúsu alebo jablčného pretlaku.¹³ Ďalšími možnosťami spracovávania omeprazolu do vhodných liekových foriem pre pediatrických pacientov je príprava zo substancie (omeprazolum). Tú môžeme zapracovať do kapsúl alebo do suspenzie. Pri príprave kapsúl si môžeme zvoliť vhodné plnivo (Glucosum anhydricum, Glucosum monohydricum, Lactosum, Saccharum) podľa požiadavky pediatra v závislosti na zdravotnom stave pacienta (napr. v prípade laktózovej intolerancie si zvoliť sacharózu alebo glukózu) a následne plniť do želatínových kapsúl.

Omeprazoli 7 mg cps.

Rp.
Omeprazoli 0,007
Glucosi q. s.
Mf. plv.
D. t. D. No. ... ad caps.
D. S. Ráno nalačno 30 min pred jedlom. Obsah kapsuly zamiešať do mliečka.

Ďalšou formuláciou pre podávanie omeprazolu ako substancie je jeho zamiešavanie do suspenzného základu SyrSpend^® ALKA Dry (Fagron).

Omeprazol v suspenznom základe SyrSpend^® ALKA Dry

Rp.
Omeprazoli 1 mg/kg
SyrSpend^® ALKA Dry 6,3
Aquae purificatae ad 100 ml (po rysku)
M. f. susp.
D. S. Ráno nalačno 30 min pred jedlom. Pred použitím potriasť.

 

Omeprazolová suspenzia v suspenznom základe sa môže podávať samostatne, v prípade potreby si zapiť s malým množstvom vody. Podávať požadovanú dávku pomocou pipety alebo striekačky. Je potrebné uchovávať v chladničke pri teplote 2–8 °C, pred použitím potriasť. Doba použitia je 60 dní pri správnom skladovaní.

V nemocničnom prostredí pre naše pediatrické oddelenie najčastejšie poskytujeme individuálne pripravovaný liek suspenziu s obsahom omeprazolu v suspenznom základe SyrSpend^® ALKA Dry.

Českí kolegovia pripravujú individuálne pripravovaný liek s obsahom omeprazolu, tie sú nasledovné:

• omeprazolová suspenzia p.o. 2 mg/ml viskózna ochutená
• omeprazolová suspenzia p.o. 2 mg/ml pre podanie do sondy¹⁴

V našej verejnej lekárni máme zopár malých pacientov v dispenzácii ambulantných pediatrov:

• Prvé je 6 mesačné dieťa s diagnózou atrézia pažeráka s fistulou medzi priedušnicou a pažerákom (Dg. Q391). Dávkovanie má 7 mg denne vo forme kapsúl.
• Druhý pediatrický pacient trpí M. Down, po atrézii ezofágu, opakovane operovaným a dilatovaným ezofágom.
• Tretí pacient je predčasne narodené dieťa, hypotrofické, po stómii. Omeprazol začalo užívať len po 2. roku života.

Záver

A čo môžeme my, farmaceuti a farmaceutickí laboranti spraviť pre lepšiu zdravotnú starostlivosť? Individuálne pripravovaný liek správne pripraviť. A vieme poskytnúť správne dispenzačné minimum pre rodiča. Ak si všimneme, že prípad pacienta nie je ešte dostatočne vyšetrený, môžeme sa informovať u rodiča, či sa chystá na návštevu u špecialistu, resp. u lekára, a ponúknuť mu pomocnú ruku v tejto problematike. 

Anna Vicena
Mgr. Diana Tárnoková
PharmDr. Hajnalka Komjáthy, PhD.
PharmDr. Katarína Tóthová
Katarína Hajtmanová
Mgr. Ildikó Polácsek
Lekáreň pri Nemocnici, Ústavná lekáreň, Nemocnica AGEL Komárno

MUDr. František Valacsai
pediater, Hurbanovo

Vyhlásenie konfliktu záujmov:
Autori neprehlasujú žiadny konflikt záujmov.

Literatura:

1. Klovrzová S., Horák P. Individuálně připravovaná léčiva pro pediatrii. Galén, Praha, 2013.
2. Bestebreurtje P., de Koning B. A. E., Roeleveld N. et al. Rectal omeprazole in infants with gastroesophageal reflux disease: a randomized pilot trial. Eur J Drug Metab Pharmacokinet2020; 45: 635–643, doi: 10.1007/s13318-020-00630-8.
3. Smith C. H., Israel D. M., Schreiber R., Goldman R. D. Proton pump inhibitors for irritable infants. Can Fam Physician 2013; 59 (2): 153–156.
4. van der Pol R. J., Smits M. J., van Wijk M. P. et al. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics 2011; 127 (5): 925–935, doi: 10.1542/peds.2010-2719.
5. Moore D. J., Tao B. S., Lines D. R. et al. Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr 2003; 143 (2): 219–223, doi: 10.1067/S0022-3476(03)00207-5.
6. Vandenplas Y., Rudolph C. D., Di Lorenzo C. et al.; North American Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49 (4): 498–547, doi: 10.1097/MPG.0b013e3181b7f563.
7. Yang Y. X., Metz D. C. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010; 139 (4): 1115–1127, doi: 10.1053/j.gastro.2010.08.023.
8. Safe M., Chan W. H., Leach S. T. et al. Widespread use of gastric acid inhibitors in infants: Are they needed? Are they safe? World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; 7 (4): 531–539, doi: 10.4292/wjgpt.v7.i4.531.
9. Infants prescribed antacids for reflux have increased risk of bone fractures. AAP News, 2017 May 4. Dostupné na: www.aappublications.org/news/2017/05/04/PASAntacids050417
10. Winter H, Gunasekaran T, Tolia V et al. Esomeprazole for the treatment of GERD in infants ages 1-11 months. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 55 (1): 14–20, doi: 10.1097/MPG.0b013e3182496b35.
11. The British National Formulary for Children 2011-2012. Dostupné na: www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/pdfs/british_national_formulary_for_children_2011-2012.pdf
12. Hassall E., Israel D., Shepherd R. et al.; International Pediatric Omeprazole Study Group. Omeprazole for treatment of chronic erosive esophagitis in children: a multicenter study of efficacy, safety, tolerability and dose requirements. J Pediatr 2000; 137 (6): 800–807, doi: 10.1067/mpd.2000.109607.
13. SmPC Omeprazol 20 mg cps end. Dostupné na: www.adc.sk/databazy/produkty/spc/omeprazol-stada-20-mg-644629.html
14. Petrželová M., Horák P., Hordějčuková A., Matysová L. Omeprazolová suspenze 2 mg/ml – nová léková forma pro pediatrii. Praktické lékárenství 2017; 13 (1): 18–20.