Metformin jako skrytá zbraň v onkologické prevenci a léčbě?

Pleiotropní účinek metforminu

Navzdory tomu, že metformin je v klinické praxi využíván relativně dlouhou dobu, nejsou mechanismy jeho působení zcela probádané. V posledních letech se pozornost výzkumníků v souvislosti s tímto léčivem zaměřila na možnost potlačení růstu nádorů nebo potenciace protinádorové léčby. Studie přinesly dosti různorodé výsledky zejména při podávání metforminu nediabetikům. Svůj podíl na tom jistě má mimo jiné heterogenita nádorových onemocnění nebo nejasnosti ohledně standardizace dávky. Příznivý efekt léčiva i mimo základní indikaci je ovšem patrný především u diabetiků.

Metformin a kolorektální karcinom

Problematice pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) se v této souvislosti věnovala metaanalýza, kterou publikovali Ng et al. v roce 2020. Přežití pacientů s CRC bylo analyzováno na základě 24 studií, pacienti v nich byli rozdělení do následujících skupin:

• terapie metforminem (n = 11 338) vs. terapie bez metforminu (n = 6359)
• terapie metforminem (n = 4094) vs. terapie dietou (n = 1396)
• terapie metforminem (n = 3497) vs. nediabetici (n = 46 579)

Statisticky významný byl pouze rozdíl v první skupině, a to ve prospěch metforminu (poměr rizik [HR] 0,60; interval spolehlivosti [CI] 0,53–0,67; p < 0,001).

V případě metastazujícího CRC (zahrnuto 5 studií) užívání metforminu (n = 516) prodloužilo přežití diabetiků (HR 0,77; CI 0,68–0,87; p < 0,001) oproti těm, kteří metformin neužívali (n = 615). Srovnání přežití mezi terapii metforminem (n = 357) a pacienty bez diabetu (n = 36 343) neukázalo statisticky významný rozdíl (HR 1,14; CI 0,67–1,94).

Analýza incidence CRC vycházela ze 24 studií. Míra výskytu onemocnění byla nižší (relativní riziko [RR] 0,76; CI 0,69–0,84; p < 0,001) ve skupině užívající metformin (n = 946 292) oproti skupině bez metforminu (n = 773 506).

Riziko vzniku kolorektálního adenomu bylo hodnoceno na základě 6 studií. Metformin toto riziko významně snížil (RR 0,77; CI 0,67–0,88; p < 0,001) u diabetiků, kteří jej užívali (n = 1580), oproti těm, kteří tuto léčbu nedostávali (n = 2748)

Lze tedy shrnout, že užívání metforminu u diabetiků snižuje riziko výskytu CRC. U nemocných s CRC potom zvyšuje míru přežití, a to i v případě metastatického postižení. V neposlední řadě snižuje riziko vzniku kolorektálního adenomu.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku metforminu pravděpodobně souvisí se stimulací enzymu AMPK (proteinové kinázy aktivované adenosinmonofosfátem), jež vede k inhibici glukoneogeneze. Současně dochází k inhibici signální dráhy mTOR (mammalian target of rapamycin), která je významná pro buněčnou proliferaci v rámci diabetu i kancerogeneze. Existují také na AMPK nezávislé dráhy (TGF-β, inhibice tvorby volných radikálů), přes které může metformin inhibovat proliferaci nádorových buněk, například u CRC, karcinomu prsu, prostaty, plic nebo hepatocelulárního karcinomu.

Metformin působí také na buňky imunitního systému. Aktivuje cytotoxické lymfocyty, brání apoptóze tumor infiltrujících lymfocytů. Působí tak proti mechanismům nádorového mikroprostředí na obcházení imunitní reakce cílené na likvidaci nádoru. Dále ovlivňuje aktivaci makrofágů asociovaných s nádorem (TAM) a NK buněk nebo angiogenezi.

Díky těmto mechanismům má metformin potenciál stát se podpůrným prostředkem v nádorové imunoterapii. Ukazuje se také, že může inhibovat proliferaci karcinomu endometria u obézních postmenopauzálních pacientek s diabetem. Slibně se jeví jeho použití v kombinaci s biologickou léčbou některých typů karcinomu plic. Na druhou stranu dosavadní výsledky jeho nasazení například u nediabetických pacientek s karcinomem prsu neprokázaly očekávaný benefit.

Shrnutí a závěr

Navzdory získaným poznatkům zatím důkazy nejsou dostatečně silné na to, aby byl metformin doporučován jako součást protinádorové léčby pacientům s DM nebo i nediabetikům (mj. z důvodů nejasností v dávkování a heterogenity nádorových onemocnění). Je tedy zapotřebí provést další klinické studie. Nicméně se zdá, že svým uživatelům může metformin kromě léčby DM přinést další benefit v podobě snížení incidence nebo zlepšení prognózy některých nádorových onemocnění.

(iro)

Zdroje:
1. Ma R., Yi B., Riker A. I., Xi Y. Metformin and cancer immunity. Acta Pharmacol Sin 2020; 41 (11): 1403–1409, doi: 10.1038/s41401-020-00508-0.
2. Ng C. W., Jiang A. A., Toh E. M. S. et al. Metformin and colorectal cancer: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Int J Colorectal Dis 2020; 35 (8): 1501–1512, doi: 10.1007/s00384-020-03676-x.
3. Chen K., Li Y., Guo Z. et al. Metformin: current clinical applications in nondiabetic patients with cancer. Aging (Albany NY) 2020; 12 (4): 3993–4009, doi: 10.18632/aging.102787.