Jak můžeme zpomalit uvolňování metforminu z lékové formy a zlepšit jeho snášenlivost pacientem?

Úvod

Navzdory své dlouholeté historii je metformin považován za zlatý standard a lék 1. volby diabetu 2. typu. Mezi jeho výhody patří nízká cena, dobrý bezpečnostní profil a další benefity v podobě snížení rizika kardiovaskulárních nemocí a zároveň neutrální vliv na tělesnou hmotnost. Dá se užívat samostatně nebo v kombinaci se všemi ostatními antidiabetiky včetně inzulinu.

Vztah dávky a nežádoucích účinků

Vliv metforminu na glykémii koreluje s dávkou, která se pohybuje od 0,5 do 3 g/den. S rostoucí dávkou se však zvyšuje i výskyt nežádoucích účinků. Téměř 30 % pacientů užívajících metformin uvádí nauzeu, zvracení, nadýmání či průjmy, přibližně 5 % kvůli těmto nepříjemným symptomům léčbu přeruší. Prevencí může být buď pomalá titrace dávky, která v případě snahy o rychlý zásah není žádoucí, nebo rozdělení celkové dávky do menších a užívání přípravku společně s jídlem. Třetí možností může být využití lékové formy s postupným uvolňováním.

Absorpce metforminu

Pokud se metformin podá v lékové formě s okamžitým uvolňováním, ze žaludku se vstřebá necelých 10 % dávky, z duodena 20 % a až 60 % z jejuna a ilea. Velmi zanedbatelné množství je absorbováno v tlustém střevě, zbytek se vylučuje stolicí. Biologická dostupnost se při užití nalačno pohybuje kolem 50–60 %.

Vlastnosti metforminu jako výzva

Podle Biofarmaceutického klasifikačního systému patří metformin do třídy III. Vysoká hydrofilita a nízká propustnost, která je pro absorpci klíčová, však v jeho případě představují limitující faktory pro tvorbu retardovaných lékových forem.

Metformin je na trhu dostupný ve dvou formách lišících se rychlostí uvolňování účinné látky: forma s okamžitým uvolňováním (IR − immediate release) a s prodlouženým uvolňováním (XR− extended release). Přípravky s originálními způsoby prodlouženého uvolňování byly vyvinuty především proto, aby snížily vysoké lokální koncentrace metforminu v GIT, zvýšily tak jeho toleranci a zlepšily biologickou dostupnost. V současné době existují 3 hlavní technologie pro ER, z nichž každá má svůj patentovaný název: GelShield Diffusion System, AcuForm a SCOT (single-composition osmotic technology).

GelShield Diffusion System

Tabletu tvoří v tomto případě jádro s obsahem metforminu a nerozpustného polymeru. Vnější část je pokryta také nerozpustným hydrofilním polymerem, který při kontaktu s vodnou složkou tráveniny v žaludku hydratuje, bobtná a vytváří gelovou masu. Ta díky své velikosti jen velmi pomalu prochází do pyloru, zatímco se metformin uvolňuje z vnitřní fáze a pozvolna difunduje i přes vnější vrstvu. Vstřebávání je tedy plynulejší a plazmatické hladiny nižší a vyrovnanější. To umožňuje pro pacienta výhodnější dávkování 1× denně, ideálně večer. Pokud se totiž takto upravený metformin podává současně s večerním jídlem, přispívá přirozená nižší aktivita GIT k žádoucímu pomalému uvolňování.

AcuForm

Přibližně za 15 minut po kontaktu s žaludeční tekutinou polymerní matrice tablety tvořená polyethylenoxidem a hydroxypropylmethylcelulózou nabobtná a zvětší svůj objem. Dojde ke změně její konzistence v mazlavou hmotu, která snadněji ulpí na žaludeční stěně. Hydrofilní metformin se pak postupně uvolňuje z matrice a vstupuje do tenkého střeva. Po asi 15 hodinách se matrice zcela rozpadá a pomocné látky se vylučují stolicí.

SCOT

Tato technologie je založena na osmoticky aktivním jádru, které je obklopeno semipermeabilní membránou. Voda se z vnějšího prostředí nasává do jádra, zvyšuje v něm osmotický tlak a léčivo se dvěma laserem vytvořenými otvory uvolňuje ven. Rychlost uvolňování je stálá do té doby, dokud se vlastní jádro nerozpustí.

Benefity prodlouženého uvolňování

Ve studiích prokázaly všechny formy metforminu s prodlouženým uvolňováním statisticky významný pokles glykémie nalačno, glykovaného hemoglobinu a zlepšení lipidogramu. V některých studiích došlo také k významnému poklesu tělesné hmotnosti. Postupné uvolňování pomáhá redukovat nežádoucí účinky na gastrointestinální trakt, zlepšuje dlouhodobou toleranci léčby a podporuje adherenci pacientů.

(zemt)

Zdroje:
1. Vetchý D. Technologie prodlouženého uvolňování metforminu. Farmaceutická fakulta MU, Brno, 14. října 2022.
2. Vetchý D., Vetchá M., Kubová K. Prodloužené perorální podání metforminu – moderní léčba diabetu 2. typu. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2021; 24 (2): 65–69.