Fotofarmakologie aneb Posviťme si na léčiva

Fotofarmakologie

Tento nový obor se vynořil na světlo v roce 2003, když se Dirk Trauner začal zabývat vývojem léčiv obsahujících syntetické molekuly přepínatelné světlem. Na začátku jeho výzkumu stály azobenzeny − molekuly, které mohou zaujmout dvě různá strukturální uspořádání v prostoru, přičemž přechod mezi těmito dvěma stavy (izomery) je možné iniciovat použitím světla. Protože tyto izomery mají značně odlišný tvar, je pravděpodobné, že dokážou změnit konformaci připojeného léčiva a tím i jeho schopnost dosáhnout svého biologického cíle.

Léčba ztráty zraku

Hlavní příčinou ztráty zraku v rozvinutých zemích je ztráta fotoreceptorových buněk. Opsiny, světlocitlivé receptorové proteiny, jsou vlastně přirozené světelné přepínače fungující ve spolupráci se světlocitlivou molekulou retinalu. Retinal po pohlcení fotonu izomeruje a tím vyvolá změnu konformace opsinu, což vede ke spuštění signální kaskády, jejímž výsledkem je elektrický signál vyslaný do mozku.

Tým profesora Traunera se snaží nahradit funkci opsinů pomocí léčiva obsahujícího světlem přepínatelnou molekulu azobenzenu. Prvním úspěšným kandidátem je kvarterní amoniová sůl diethylaminoazobenzenu (DENAQ), která kopíruje funkci opsinů zablokováním draslíkových iontových kanálů po aktivaci světlem a odblokováním kanálů ve tmě. Při testech na slepých myších DENAQ obnovoval citlivost na světlo. V roce 2016 tým vyvinul novou skupinu fotochromních ligandů založených na aminokyselině AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionová). Klinické testování kandidátního přípravku by údajně mohlo být zahájeno do roku 2018.

Chemoterapie bez vedlejších účinků

V červenci 2016 publikoval tým profesora Traunera výsledky své práce na světlem přepínatelné molekule chemoterapeutika odvozeného od kombretastatinu A-4, látky, která zastavuje dělení buněk inhibicí tvorby mikrotubulů. Aktivita nově syntetizované skupiny látek nazvaných fotostatiny může být kontrolovaná modrým světlem, které vyvolá změnu konformace na pro rakovinné buňky 250× toxičtější izomer.

Při testování na embryích červů byli vědci schopni dosáhnout cílené smrti vybrané buňky bez poškození buněk v okolí. Tento přístup by byl ideální pro léčbu kožních rakovinných lézí. Profesor Trauner dodává, že pro budoucí léčbu nádorů uvnitř těla by bylo dobré využít implantovaných bezdrátových diod LED o velikosti srovnatelné s velikostí buňky, jež jsou momentálně ve vývoji a mohly by být prakticky dostupné během několika let.

Fototerapeutické okno

Snadnost a bezpečnost průniku světla lidským tělem závisí na jeho vlnové délce. Např. azobenzeny se obvykle přepínají po ozáření UV světlem, které však může poškozovat buňky. Světlo o vlnových délkách < 700 nm je pohlcováno hemoglobinem, průnik světla o vlnových délkách > 900 nm je limitován absorpcí ve vodě, takže obtížně dosahuje určeného cíle. Optimální rozsah vlnových délek pro průnik hluboko do tkání je cca 700−750 nm (červené světlo).

Ben Feringa, Wiktor Szymanski a jejich spolupracovníci v roce 2016 publikovali práci o zjednodušené syntéze azobenzenů, které jsou schopny se přepínat červeným světlem, což posunulo fotofarmakologii o něco blíže k praktickému využití. Nicméně profesor Szymanski věří, že budoucnost fotofarmakologie leží v cílené léčbě s využitím luminiscenčních látek. Ideální systém by pro cílení využíval protilátku s připojenou luminiscenční molekulou, jež by v místě určení ozářila (a tím aktivovala) světlem přepínatelné léčivo.

(este)

Zdroj: Brazil R. Photopharmacology: using light to activate drugs. The Pharmaceutical Journal 2017 Feb 9. Dostupné na: pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/photopharmacology-using-light-to-activatedrugs/20202297.article