Benefity fixní kombinace tramadolu a paracetamolu v léčbě bolesti

MUDr. Marek Pieran
Ambulance pro léčbu chronické bolesti, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF UP a FN Olomouc

Abstrakt

Léčba bolesti, především té chronické, je vzhledem ke své složité patofyziologii a výrazné individuální toleranci na účinné dávky analgetik velkou výzvou. Během posledních let byla zaváděna nová analgetika, ale také byla snaha o maximální využití potenciálu analgetik stávajících, například jejich kombinací. Výsledkem je prosazení fixní kombinace tramadolu a paracetamolu do doporučení pro léčbu bolesti, s cílem eliminovat riziko vedlejších účinků dlouhodobého užívání nesteroidních antiflogistik v této indikaci.

Úvod

Zajistit pacientovi dostatečnou míru tišení bolesti pomocí vhodného analgetika byl pro lékaře vždy těžký úkol. I dnes, kdy máme v rukou znalosti a možnosti, o jakých se minulým generacím ani nesnilo, je běžné, že naše strategie v léčbě bolesti je pacientem shledávána jako nedostatečná nebo je léčba zatížena nežádoucími vedlejšími účinky, kvůli kterým v ní nemůžeme dále pokračovat nebo ji navyšovat. Situace je o to těžší, že velkou část naší populace tvoří geriatričtí pacienti s chronickými onemocněními a komedikacemi, jež jsou relativní nebo absolutní kontraindikací k podávání jinak běžných analgetik (nesteroidních antiflogistik nebo vyšších dávek paracetamolu).

Neadekvátně tlumená chronická bolest dále zhoršuje kvalitu života, mobilitu, celkový funkční impairment, zvyšuje riziko pádů a jejich následků, schopnost rehabilitace, vede k sociální izolaci, zhoršení kvality spánku, nálady a chuti k jídlu.

Imperativem proto zůstává pokusit se o úlevu od bolesti maximálně, jak je to možné.

Léčba bolesti v kontextu patofyziologie nocicepce

Adekvátně léčit bolest dnes znamená kalkulovat s patofyziologickými mechanismy nocicepce, jako jsou periferní a centrální senzitizace, spontánní ektopické výboje, zvýšená excitabilita neuronů, strukturální reorganizace v zadních rozích míšních, oslabení descendentní inhibice ad. Tyto komplexní změny ve vnímaní senzorických podnětů, klinicky provázené hyperalgezií a allodynií, výrazně narušují původní představy o úspěšné léčbě bolesti pomocí monoterapie a naopak nás navádějí k tomu, že strategie pro ovlivnění nocicepce má být zajištěna pomocí více působků. Ještě více nás o výhodnosti této myšlenky přesvědčí, pokud se na celou situaci podíváme i pod zorným úhlem farmakogenetiky, s individuálními odchylkami ve schopnosti v organismu metabolizovat podávané léky na jejich účinné formy a odbourávat je.

Paracetamol

Paracetamol je dlouho známé analgetikum, syntetizované již v roce 1877 (tedy dříve než aspirin) a volně prodejné od konce 50. let 20. stol. Jako běžně dostupný prostředek proti horečce a bolesti bývá často mylně vnímaný ve stejné kategorii s nesteroidními antiflogistiky. Jde však o anilinové analgetikum s centrálním působením, jehož přesný mechanismus není znám. Jednou z hypotéz je snížení tvorby prostanoidů snížením tvorby peroxidázy, druhá hypotéza předpokládá ovlivnění kanálů TRPV1 a TRPA1, které fungují jako receptory nocicepce (1, 2).

Pro bezpečné použití paracetamolu je třeba vědět, že 5–10 % je metabolizováno na toxický N-acetyl-p-benzochinon imin (NAPQI), který je běžně odbouráván glutationem a vylučován močí a žlučí. Při předávkování se hromadí v hepatocytech a způsobuje jejich nekrózu, která může vést k jaternímu selhání. Ve Velké Británii i v USA je poškození jater po užití velkých dávek paracetamolu jedním z nejčastějších důvodů k transplantaci jater. Hypertenze, která se dříve spojovala s užíváním paracetamolu, vznikala pravděpodobně na vrub vyššího obsahu sodíku v tabletách a v reálné praxi není tak vážným klinickým problémem.

Pro bezpečné a účinné léčení paracetamolem je tedy klíčové podat jej ve vhodných dávkách. Jednak dostatečně efektivních, na druhou stranu bezpečných pro jaterní parenchym. Jednotlivá dávka paracetamolu by u dospělého neměla přesáhnout 1 g. Z farmakokinetických modelů ovšem víme, že tato dávka nemusí být analgeticky účinná. Počítačovou simulací plazmatických koncentrací paracetamolu po jeho nejvyšším povoleném dávkování se v České republice zabýval profesor Miloslav Kršiak a z jeho prací je zřejmé, že minimální účinné koncentrace (Cmin) lze dosáhnout jen krátkodobě až po opakovaném podání jednotlivé dávky (3).

Jako nejschůdnější cesta využití analgetického potenciálu paracetamolu se tedy jeví profitovat z jeho synergického efektu s dalšími léky. V kombinaci s paracetamolem byla zkoušena různá analgetika: ibuprofen, kodein, hydrokodon, oxykodon a nejvíce tramadol.

Tramadol

V Evropě nejrozšířenější slabý opiod je dlouhodobě tramadol, v lékařské praxi používaný už od roku 1977. Je řazený k slabým opioidům pro svůj účinek na μ-opioidní receptory. Pro jeho analgetický efekt je stejně důležitá jeho další schopnost, a to blokáda zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Ty působí jako mediátory na nervových dráhách tlumících nociceptivní vzruchy. Díky těmto vlastnostem je tramadol zařazen jako lék 2. volby do doporučení European Federation of the Neurological Societes (EFNS) pro léčbu některých typů neuropatické bolesti (za gabapentinoidy a tricyklická antidepresiva).

Pro svůj poměrně slabý účinek na opioidních receptorech nemá tramadol příliš velký potenciál nežádoucího útlumu dechového centra nebo riziko vzniku fyzické závislosti s rozvojem závažného abstinenčního syndromu z odnětí opioidů. Útlum dechového centra po tramadolu se může vyskytnout spíše jen teoreticky při geneticky podmíněné ultrarychlé metabolizaci na CYP2D6 a snížené funkci ledvin. Jeho nejčastějším vedlejším účinkem je nauzea, zvracení, zácpa a sucho v ústech při vyšších dávkách. Běžné terapeutické dávky se pohybují od 200 do 400 mg/den. Vyšší dávky již více navyšují přítomnost nežádoucích účinků než samotný analgetický účinek.

Farmakologické aspekty kombinace léčiv

Mechanismy účastnící se spouštění a udržování chronické bolesti v těle jsou málokdy jednotlivé a izolované. Daleko častěji jde o vícečetný mechanismus, vyžadující kombinaci analgetik. Ta může poskytnout širší spektrum léčby, pokrýt více receptorových systémů pro bolest. U léků, jejichž společný účinek je pak o něco vyšší, než by odpovídalo prostému součtu jejich jednotlivých účinků, se ve farmakologii hovoří jako o účinku supraaditivním.

Toto se děje i u fixní kombinace tramadolu s paracetamolem, kde se vzájemně doplňuje efekt na syntézu prostaglandinů a zároveň na opioidní, serotoninergní a noradrenergní dráhy bolesti. Může tedy jak pokrýt nociceptivní bolest vycházející z poškozených tkání, tak také inhibovat místa přenosu bolesti na synapsích neuronů na nervových drahách.

V klinických studiích byla tato kombinace úspěšně prověřena pro chronické bolesti zad, osteoartrotické bolesti i pooperační bolest. Dávkovaní v těchto studiích se většinou pohybovalo v intervalech denní dávky tramadolu 130–150 mg společně s paracetamolem v dávkách 1000–1500 mg/den (4).

Opakování jednotlivých dávek je dle SPC doporučeno po 6 hodinách.

Pokud porovnáme potenciální orgánovou toxicitu této kombinace s dalšími běžně předepisovanými léky pro mírnou a středně silnou bolest – tedy s nesteroidními antiflogistiky/antirevmatiky (NSAIDs), je paracetamol v kombinaci s tramadolem jistě šetrnější. Především z pohledu nejběžnějšího a nejvíce diskutovaného nežádoucího efektu – žaludečních a duodenálních vředů. Rovněž co se týká hepatotoxicity, nefrotoxicity a zvýšeného kardiovaskulárního rizika pro náhle koronární příhody i chronické srdeční selhání, jsou NSAIDs hodnoceny značně negativně pro dlouhodobé podávání. V běžné praxi se při dnešní polypragmazii musíme často potýkat také s lékovými interakcemi, což v případě NSAIDs znamená vyhnout se komedikaci s antiagregancii, antikoagulancii, některými antidepresivy, antihypertenzivy, diuretiky, cyklosporiny nebo například methotrexátem (5).

Téma interakce paracetamolu s warfarinem bylo zpracováno i v klinických studiích a je prokázáno, že vliv na prodloužení INR u pacientů na warfarinu je až po dávkách 2 g/den (6).

Pro bezpečné užívání kombinace paracetamolu s tramadolem je ovšem bezpodmínečně nutné poučení pacienta o maximální dávkách paracetamolu a o možnosti jeho zdvojené preskripce (léčivo s jiným obchodním názvem) nebo přítomnosti v jiných lécích dostupných bez lékařského předpisu (paracetamol či kombinovaná analgetika-antipyretika).

Závěr

Synergismus paracetamolu a tramadolu je praxí ověřený a stále nenahraditelný fenomén, který dává pacientům s mírnou a středně silnou bolestí možnost bezpečně mírnit jejich obtíže. Snižuje potenciál nežádoucích účinků jak samotného paracetamolu, tak samotného tramadolu a lze jej využít v situacích, kdy jsou jiná analgetika kontraindikována nebo zatížena rizikem nežádoucích lékových interakcí.

Jedinou fixní kombinací tramadolu a paracetamolu dostupnou v ČR ve formě šumivé tablety (s příjemnou pomerančovou chutí) je přípravek Zaldiar Effervescens.

Literatura:

1. Högestätt E. D., Jönsson B. A., Ermund A. et al. Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem 2005; 280 (36): 31405–31412, doi:10.1074/jbc.M501489200.
2.  Mallet C., Barrière D. A., Ermund A. et al. TRPV1 in brain is involved in acetaminophen-induced antinociception. PLoS One 2010; 5 (9): e12748, doi: 10.1371/journal.pone.0012748.
3. Kršiak M. Jak zvýšit analgetickou účinnost paracetamolu? Interní medicína 2011; 13 (3): 140–142.
4. Pergolizzi J. V. jr., van de Laar M., Langford R. et al. Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain. J Pain Res 2012; 5: 327–346, doi: 10.2147/JPR.S33112.
5. Doseděl M. Nežádoucí účinky a lékové interakce nesteroidních antiflogistik a jejich management pohledem farmaceuta. Praktické lékárenství 2014; 10 (3): 90–94.
6. Prokeš M, Suchopár J. Kombinovaná analgetika-antipyretika a jejich rizika. Medicína pro praxi 2015; 12 (5): 247–251.