Výhody léčby pacientů s DM 2. typu agonisty GLP-1

Datum publikace: 4. 5. 2020

Podávání agonistů GLP-1 řadíme mezi tzv. inkretinovou léčbu, tedy terapii využívající účinků střevního hormonu GLP-1 (glukagonu podobného peptidu 1). Agonisté GLP-1 mají díky modifikované struktuře podstatně delší poločas než endogenní GLP-1 a působí po vazbě na receptor pro GLP-1. Mezi jejich hlavní metabolické účinky patří stimulace sekce inzulinu a snížení sekrece hyperglykemizujícího glukagonu, s výsledným významným zlepšením kompenzace diabetu. Agonisté GLP-1 navíc snižují příjem potravy a tělesnou hmotnost a vedou také k poklesu krevního tlaku a zlepšení hladin lipidů. Pro některé léky z této skupiny bylo rovněž prokázáno významné snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací a zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin.

Cílem tohoto článku je shrnout praktické aspekty léčby DM 2. typu podáváním agonistů GLP-1 a diskutovat postavení této lékové skupiny v rámci terapeutického algoritmu u diabetiků 2. typu.

Klíčová slova

diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulární komplikace, inkretinová léčba, gliptiny, agonisté GLP-1

Úvod

Neustále se zvyšující prevalence obezity a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) je globálním problémem, kterým je postižena také Česká republika (1). Komplexní důvody tohoto stavu (nadměrný příjem energeticky bohaté stravy, snižující se fyzická aktivita, genetická zátěž) jsou dobře popsány, jejich účinné ovlivnění je však velmi obtížné.

Obezita je zásadním rizikovým faktorem pro vznik inzulinové rezistence a u predisponovaných jedinců později pro rozvoj DM 2. typu (2). Zároveň obezita přispívá ke vzniku a rozvoji poruchy metabolismu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulačního stavu a řadě dalších odchylek, jež jsou společně označovány jako metabolický syndrom nebo syndrom inzulinové rezistence (3). Přítomnost tohoto syndromu vede k významnému zvýšení kardiovaskulární morbidity a mortality, což se dále prohlubuje u pacientů s neuspokojivou kompenzací DM 2. typu (4).

Optimálním přístupem vedoucím k prevenci diabetických komplikací i zlepšením přidružených komorbidit by bylo dosažení remise diabetu. Přestože jsou k dispozici elegantní studie prokazující dosažení remise nově vzniklého diabetu 2. typu díky intenzivní intervenci životního stylu, v praxi jsou podobné výsledky jen velmi obtížně dosažitelné. Relativně nejblíže klinické praxi byla nedávno publikovaná studie DIRECT, kde díky intenzivní intervenci zaměřené na snížení tělesné hmotnosti dosáhlo v intervenované skupině remise diabetu 46 % zařazených pacientů oproti pouhým 4 % v kontrolní skupině (5).

Další zajímavou možností, která se však v praxi využívá stále jen v omezené míře, je tzv. bariatrická chirurgie. Provedení bariatrické operace (primárně určené ke snížení hmotnosti) vede k výraznému zlepšení kompenzace diabetu a u vysokého procenta pacientů i k jeho úplné remisi; v současné době tak jde o nejúčinnější terapeutickou intervenci u pacientů s DM 2. typu (6).

Udává se, že jak intervence z hlediska životního stylu, tak i bariatrická chirurgie jsou nejúčinnější u pacientů s relativně kratším trváním diabetu, dosud bez léčby inzulinem a s převažující viscerální obezitou.

U velké většiny pacientů s DM 2. typu ovšem zůstává základním postupem farmakoterapie v kombinaci s ovlivněním životního stylu (zvýšení fyzické aktivity a redukční dieta s omezením nasycených tuků a jednoduchých sacharidů). Současná léčba DM 2. typu dokáže u řady pacientů kompenzaci významně zlepšit. Klasická antidiabetika (inzulin, deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon) často vedou ke zvyšování hmotnosti a také k postupnému zhoršování funkce beta-buněk (7). Léčba deriváty sulfonylurey a inzulinem navíc zvyšuje riziko hypoglykémie, která může mít řadu závažných důsledků včetně prohloubení kardiovaskulárního rizika v důsledku aktivace sympatoadrenálního systému při hypoglykémii (8).

Inkretinová léčba zahrnuje přístup založený na zvýšení endogenních hladin antidiabeticky působícího glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) jednak zablokováním jeho štěpení dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4) prostřednictvím inhibitorů DPP-4 (neboli gliptinů), jednak podáváním agonistů GLP-1, které mají díky modifikované struktuře podstatně delší poločas než endogenní GLP-1 a působí po vazbě na receptor pro GLP-1 (9). Tato léčba byla také od svého uvedení na trh spojována s velkými nadějemi, jak pokud jde o snížení kardiovaskulárního rizika, tak také pro možnou ochranu beta-buněk.

Provedené studie ukazují, že existují zásadní rozdíly v účinnosti agonistů GLP-1 a gliptinů, pokud jde o účinnost při zlepšení kompenzace diabetu. Velmi významné rozdíly jsou pak přítomné i ve vlivu na další komorbidity v rámci metabolického syndromu.

Zatímco antidiabetická účinnost gliptinů je srovnatelná s běžnými perorálními antidiabetiky (deriváty sulfonylurey), účinnost většiny agonistů GLP-1 je podstatně vyšší a prakticky srovnatelná pouze s účinností inzulinu. Obě lékové skupiny jsou bezpečné z pohledu minimálního rizika hypoglykémie, což je odlišuje od derivátů sulfonylurey i inzulinu. Gliptiny mají neutrální vliv na tělesnou hmotnost, prakticky neovlivňují hladiny lipidů a mají rovněž malý výskyt nežádoucích účinků. Agonisté GLP-1 významně snižují tělesnou hmotnost, vedou také k poklesu krevního tlaku a zlepšení hladin lipidů. Zatímco u gliptinů byl prokázán neutrální vliv na kardiovaskulární komplikace, řada agonistů GLP-1 v kardiovaskulárních studiích snížila výskyt kardiovaskulárních komplikací a některé z nich i celkovou a kardiovaskulární mortalitu (10).

Antidiabetická léčba a kardiovaskulární komplikace

Antidiabetická léčba byla historicky posuzována podle účinnosti při zlepšení kompenzace diabetu měřené jako snížení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) v kombinaci se sledováním bezpečnosti a nežádoucích účinků (vzestup hmotnosti, výskyt hypoglykémií atd.). Studie nutné k registraci nových antidiabetik byly obvykle krátkodobé, s trváním 6 měsíců až 1 rok, a nebyl v nich systematicky sledován vliv na kardiovaskulární komplikace. Teprve v 90. letech, a především v prvním desetiletí 21. století byly více prováděny studie primárně zaměřené na otázku, zda zlepšení kompenzace diabetu intenzivní antidiabetickou léčbou povede také ke snížení rizika kardiovaskulárních komplikací. Na základě korelace mezi neuspokojivou kompenzací diabetu a zvýšením rizika kardiovaskulárních komplikací bylo předpokládáno, že intenzivnější léčba diabetu vedoucí ke zlepšení kompenzace povede také k poklesu kardiovaskulárních komplikací.

Starší informace o vlivu antidiabetik na kardiovaskulární komplikace (před zavedením inkretinové léčby a gliflozinů) pocházejí především z britské studie UKPDS a jejího prodloužení a ze studií ADVANCE, ACCORD a VADT. Studie UKPDS byla prováděna u pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu bez přítomnosti kardiovaskulárních komplikací (11). Tato studie prokázala, že časná intenzivní léčba diabetu vede ve srovnání s léčbou méně intenzivní ke snížení kardiovaskulární mortality i morbidity, a to již po deseti letech v případě metforminu, respektive po ještě delším časovém období (zjištěno až při prodlouženém sledování) v případě derivátů sulfonylurey či inzulinu. Do studie však bylo z dnešního pohledu zařazeno relativně málo pacientů, a tak její výsledky nejsou zejména v kardiologických kruzích považovány za dostatečně přesvědčivé. Další slabinou studie UKPDS z dnešního pohledu byl fakt, že další rizikové faktory (dyslipidémie, arteriální hypertenze) byly léčeny podstatně méně intenzivně než dnes a zpočátku bez použití dnes rutinně podávaných léků s prokázaným vlivem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu – především statinů a inhibitorů ACE.

Studie ADVANCE, ACCORD a VADT byly provedeny u pacientů s delším trváním neuspokojivě kompenzovaného diabetu a s vysokým kardiovaskulárním rizikem (12–14). Tyto studie neprokázaly, že by intenzivní antidiabetická léčba pozitivně ovlivnila kardiovaskulární komplikace či mortalitu. Výskyt mikrovaskulárních komplikací (zejména diabetické nefropatie) se při intenzivnější léčbě významně snížil. Diabetická větev studie ACCORD byla dokonce předčasně ukončena pro neočekávané zjištění zvýšené mortality u intenzivně léčených pacientů (15). Přesný důvod zvýšené mortality u intenzivně léčených pacientů dosud nebyl objasněn. Velmi pravděpodobně však šlo o zvýšení rizika hypoglykémie. Intenzivní léčba v těchto studiích totiž obvykle odpovídala nasazení či intenzifikací inzulinoterapie, což s sebou zvýšení rizika hypoglykémie nevyhnutelně přináší.

Důležitým mezníkem v diskusi o kardiovaskulární bezpečnosti antidiabetik byla metaanalýza, kterou publikovali Nissen et al. v roce 2007, prokazující zvýšení rizika kardiovaskulárních komplikací při léčbě tehdy oblíbeným a často využívaným antidiabetikem rosiglitazonem (agonista receptorů PPAR-g) (16). Na základě intenzivní debaty o kardiovaskulárních efektech rosiglitazonu přijaly regulační agentury – americká FDA i evropská EMA – doporučení ukládající všem výrobcům antidiabetik nově uváděných na trh provedení studie potvrzující jejich kardiovaskulární bezpečnost. To je hlavní důvod, proč v případě inkretinové léčby i další nové skupiny antidiabetik – gliflozinů – mají prakticky všechny nové léky z těchto skupin provedenu prospektivní dvojitě slepou placebem kontrolovanou studii zaměřenou na kardiovaskulární bezpečnost.

Antidiabetické a další metabolické účinky gliptinů a agonistů GLP-1

Inkretinová léčba je v rámci terapeutického algoritmu u pacientů s DM 2. typu léčbou 2. volby do kombinace k metforminu, který u diabetiků 2. typu zůstává dle aktuálních doporučení lékem 1. volby (17). Schéma současného algoritmu léčby DM 2. typu vytvořeného na základě konsenzu Americké diabetologické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) ukazuje obr. 1.

Obr. 1  Algoritmus léčby DM 2. typu dle společného konsenzu ADA a EASD aktualizovaného v roce 2020

Antidiabetické účinky obou skupin inkretinových léků jsou založeny na působení zprostředkovaném receptory GLP-1 (18). U většiny diabetiků 2. typu je přítomná dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po příjmu potravy (kdy u zdravých jedinců výrazně stoupá jeho sekrece) (19). V případě gliptinů dochází inhibicí DPP-4 k normalizaci hladin GLP-1. Agonisté GLP-1 dosahují při léčebném podávání vyšších až farmakologických hladin, což je důvodem, že mají některé účinky nad rámec působení gliptinů (20) – to se týká především snížení hmotnosti, poklesu krevního tlaku a zlepšení hladin lipidů.

Gliptiny (v České republice jsou k dispozici sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin a linagliptin) jsou účinná antidiabetika (účinnost je srovnatelná například s deriváty sulfonylurey), mezi jejichž výhody patří relativně nízký výskyt nežádoucích účinků, a především fakt, že na rozdíl od derivátů sulfonylurey nevyvolávají hypoglykémii a nezvyšují tělesnou hmotnost (21). Zvýšení endogenního GLP-1 vede ke stimulaci sekrece inzulinu a snížení tvorby hyperglykemicky působícího glukagonu. Velmi výhodné je podávání gliptinů mimo jiné u starších pacientů a u nemocných s renální insuficiencí (22). Oblíbené je také jejich podávání ve fixních kombinacích s metforminem (23). Naděje na zpomalení progrese diabetu potlačením úbytku beta-buněk však u gliptinů nebyly klinickými studiemi potvrzeny.

Synteticky připravení agonisté GLP-1 (v České republice jsou k dispozici exenatid, lixisenatid, liraglutid, semaglutid a dulaglutid) mají dostatečně dlouhý poločas díky rezistenci k účinku DPP-4 a působí po vazbě na receptor GLP-1 (24, 25). Tyto léky vedou u pacientů s DM 2. typu k významnému zlepšení kompenzace diabetu podobně jako gliptiny díky stimulaci inzulinové sekrece a poklesu hladin glukagonu. Zároveň s tím dochází k poklesu příjmu potravy, zpomalení vyprazdňování žaludku, snížení tělesné hmotnosti a také k mírnému poklesu systolického i diastolického krevního tlaku a zlepšení zejména postprandiální glykémie. Jak již bylo uvedeno výše, antidiabetická účinnost agonistů GLP-1 je podstatně vyšší než v případě gliptinů a u nejúčinnějších léků z této skupiny (liraglutid, dulaglutid, semaglutid) je v rámci dostupných antidiabetik srovnatelná prakticky pouze s inzulinem.

Kombinace účinků agonistů GLP-1 je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulinu unikátní. Mezi další výhody agonistů GLP-1 patří minimální výskyt hypoglykémií a také komplementarita jejich působení k účinkům dalších perorálních antidiabetik i inzulinu. Na rozdíl od gliptinů se agonisté GLP-1 podávají injekčně (obvykle 1× denně nebo 1× týdně) a jejich aplikace je spojena s poněkud vyšším výskytem nežádoucích 

příhod – zejména gastrointestinálních (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem) (26, 27). Ty se však obvykle nejvíce vyskytují na počátku léčby a po několika týdnech podávání se významně zmírňují, až zcela mizí.

Schválen k podávání v klinické praxi je již první perorální agonista GLP-1 semaglutid. Při perorálním podávání 1× denně si tato látka zachovává všechny výhody injekčních agonistů GLP-1 včetně vysoké účinnosti a snížení tělesné hmotnosti.

Kardiovaskulární účinky GLP-1, gliptinů a agonistů GLP-1

Receptory pro GLP-1 jsou kromě gastrointestinálního traktu přítomné také v centrálním nervovém systému, myokardu (u člověka převážně v sinoatriálním nodu), v buňkách hladké svaloviny cév, endotelových buňkách a makrofázích (28). Vazba GLP-1 na receptor stimuluje produkci cyklického adenosinmonofosfátu a aktivaci proteinkinázy A, což v myokardiálních buňkách vede ke zvýšení vychytávání glukózy a obecně k pozitivně inotropním účinkům. Podávání GLP-1 vedlo u diabetiků 2. typu ke snížení cévní rezistence a také ke zlepšení endoteliální dysfunkce (29). Kromě popsaných vlivů GLP-1 na myokard a endotel mohou být pozitivní účinky tohoto hormonu zčásti zprostředkovány také jeho působením na aterosklerotický proces (30).

Kromě studií zaměřených na podávání exogenního GLP-1 se podobně zkoumá jako efektivní možnost aplikace agonistů GLP-1 a v experimentu i některých gliptinů.

Kardiovaskulární studie s gliptiny a agonisty GLP-1

V současné době jsou k dispozici výsledky 3 kardiovaskulárních studií, kde byl porovnáván vliv gliptinů vs. placeba na výskyt kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu zároveň léčených standardní antidiabetickou léčbou (studie SAVOR-TIMI se saxagliptinem, studie TECOS se sitagliptinem, studie EXAMINE s alogliptinem) (31–33). Výsledky pro všechny testované gliptiny byly stran kardiovaskulární bezpečnosti (kombinovaný endpoint smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod) neutrální s výjimkou zvýšení rizika hospitalizace pro srdeční selhání ve studii SAVOR-TIMI se saxagliptinem a naznačené podobné tendence s alogliptinem (31, 33).

Za podrobnější zmínku stojí studie CAROLINA, která na rozdíl od předchozích 3 studií porovnávala účinky linagliptinu na kardiovaskulární komplikace nikoliv s placebem, ale s derivátem sulfonylurey glimepiridem (34). Tato studie prokázala, že podávání linagliptinu u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem má na kombinovaný cíl – smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkové příhody – srovnatelný vliv jako podávání derivátu sulfonylurey glimepiridu. Glimepirid byl sice spojen s významně vyšším výskytem hypoglykémií, to se však neprojevilo v ovlivnění kardiovaskulárních komplikací. Gliptiny tak lze obecně považovat za kardiovaskulárně bezpečné, ale nikoliv kardioprotektivní (35). V případě saxagliptinu a alogliptinu není dle SPC ani aktuálních doporučení vhodné jejich podávání u pacientů s přítomností srdečního selhání (17, 36).

V současné době máme k dispozici výsledky 7 ukončených studií s podáváním agonistů GLP-1: ELIXA (lixisenatid), LEADER (liraglutid), EXCEL (exenatid 1× týdně), SUSTAIN 6 (semaglutid 1× týdně s. c.), REWIND (dulaglutid 1× týdně), HARMONY (albiglutid 1× týdně) a PIONEER 6 (semaglutid p. o. 1× denně) (37–43). Podrobnější charakteristiky jednotlivých studií jsou shrnuty v tab. 1.

Je třeba zdůraznit, že šlo (s výjimkou studie REWIND) o studie primárně designované jako non-inferioritní – tedy s cílem prokázat dle požadavku regulačních agentur, že kardiovaskulární bezpečnost podávaného agonisty GLP-1 je srovnatelná s placebem. Všechny studie byly dvojitě slepé a randomizované a účinná látka nebo placebo byly přidávány ke stávající antidiabetické léčbě. Cílem bylo dosažení optimální kompenzace diabetu u všech pacientů tak, aby se konečné hodnoty HbA_1c mezi aktivní a placebovou skupinou významněji nelišily.

Studie ELIXA s lixisenatidem a studie EXCEL s exenatidem podávaným 1× týdně neprokázaly signifikantní vliv těchto látek na kombinovaný kardiovaskulární cíl (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody). V případě studie EXCEL však došlo ke snížení celkové mortality.

Ve studiích LEADER s liraglutidem, SUSTAIN 6 se subkutánně podávaným semaglutidem (obr. 2) i HARMONY s albiglutidem a REWIND s dulaglutidem (obr. 3) došlo k významnému poklesu kombinovaného kardiovaskulárního cíle. Ve studii PIONEER 6 srovnávající perorální semaglutid s placebem byl vliv na kardioavaskulární komplikace numericky vyšší pro semaglutid a byla potvrzena non-inferiorita, avšak nikoliv superiorita vůči placebu.

Tab. 1  Kardiovaskulární studie s agonisty GLP-1

Obr. 2  Primární kardiovaskulární endpoint (smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP) ve studii SUSTAIN 6 (s. c. semaglutid vs. placebo)

Obr. 3  Primární kardiovaskulární endpoint (smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP) ve studii REWIND (dulaglutid vs. placebo)

Ve studii LEADER (liraglutid) byla snížena celková i kardiovaskulární mortalita (obr. 4). V ostatních kardiovaskulárních studiích s agonisty GLP-1 nebyla celková ani kardiovaskulární mortalita významně ovlivněna.

Obr. 4  Vliv liraglutidu vs. placeba smrt z kardiovaskulárních příčin ve studii LEADER

Mechanismus snížení kardiovaskulárních komplikací agonisty GLP-1 a rozdíly mezi jednotlivými preparáty

V uvedených kardiovaskulárních studiích s agonisty GLP-1 nedošlo ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací v případě lixisenatidu a exenatidu, zatímco u ostatních agonistů GLP-1 byla kardioprotektivita přítomná. Tyto výsledky naznačují, že zřejmě nejde o efekt celé třídy, ale pouze některých agonistů GLP-1. Neutrální vliv podávání gliptinů lze zřejmě do určité míry vysvětlit nižšími dosaženými hladinami GLP-1 a nepřítomností pozitivních vlivů na tělesnou hmotnost, krevní tlak a lipidy.

Přesné vysvětlení rozdílů zodpovědných za různý efekt jednotlivých agonistů GLP-1 na kardiovaskulární komplikace je obtížné. Nabízí se poločas daného preparátu (významně kratší u lixisenatidu než u ostatních), adherence pacientů k léčbě (byla relativně nízká ve studii EXCEL, nejspíš z důvodu relativně komplikované aplikace), případně rozdíly ve struktuře jednotlivých agonistů GLP-1 (preparáty s nižší homologií s lidským GLP-1 – exenatid a lixisenatid – kardiovaskulární komplikace neovlivnily) a také určité rozdíly v populacích jednotlivých studií a délce jejich trvání.  

Rovněž mechanismus účinku agonistů GLP-1 na snížení kardiovaskulárních komplikací není úplně jasný. Z tvaru a charakteru křivek výskytu kardiovaskulárních komplikací a jejich rozdílů mezi placebovou a léčenou skupinou vyplývá, že efekt nastupuje v řádu roku až několika let podobně jako například ve studiích se statiny. To by svědčilo pro působení na stabilitu a progresi aterosklerotického plátu, což potvrzují i výsledky řady experimentálních studií. Zda jde opravdu převážně o tento mechanismus, nebo o kombinaci s jinými mechanismy účinku (vliv snížení hmotnosti, zlepšení dyslipidémie, poklesu krevního tlaku či jiné), ukáže až čas a výsledky dalších studií.

Z dalších možných mechanismů stojí určitě za zmínku ještě nefroprotektivní efekt většiny agonistů GLP-1. V řadě studií zejména s liraglutidem, semaglutidem a dulaglutidem bylo prokázáno zpomalení progrese diabetické nefropatie – zejména snížení progrese a nového vzniku albuminurie. Vzhledem k těsné souvislosti diabetické nefropatie a kardiovaskulárních komplikací může i toto snížení v dlouhodobějším horizontu přispívat ke kardioprotektivitě některých agonistů GLP-1. 

Co plyne z výsledků kardiovaskulárních studií pro klinickou praxi?

K interpretaci výsledků uvedených studií je třeba vycházet z toho, že populace pacientů se v rámci jednotlivých studií dosti významně lišila, což může být zčásti zodpovědné za rozdílné výsledky. Studie se také do značné míry lišily počtem pacientů, délkou trvání a řadou dalších parametrů.

Z agonistů GLP-1, které jsou k dispozici v České republice, máme pro liraglutid k dispozici důkazy o snížení výskytu kardiovaskulární komplikací i kardiovaskulární a celkové mortality a pro subkutánně podávaný semaglutid a dulaglutid důkazy o snížení kardiovaskulárních komplikací (kompozit smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálních cévních mozkových příhod a nefatálního infarktu myokardu). Aktualizovaná doporučení ADA/EASD doporučují nasazení agonistů GLP-1 jako léků 2. volby k metforminu u diabetiků 2. typu s přítomností kardiovaskulárních komplikací (stav po infarktu myokardu, cévní mozkové příhodě atd.) i u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

V případě liraglutidu i semaglutidu měla většina pacientů při zařazení do studie již anamnézu kardiovaskulární příhody, a výsledky lze tedy aplikovat především na pacienty v sekundární prevenci.

Lze předpokládat, že by působení všech 3 uvedených agonistů GLP-1 mohlo být u obou populací (v primární i v sekundární prevenci) podobné, avšak jasná data z klinických studií pro tyto závěry zatím nemáme.

Zatímco agonisté GLP-1 se postupně propracovávají do čela algoritmu léčby diabetu 2. typu, gliptiny jsou vnímány jako spolehlivé léky s minimem nežádoucích účinků, ale bez přidané hodnoty nefro- či kardioprotektivity. Mohou se dobře uplatnit jako jednoduchá léčebná volba u nemocných, u nichž se chceme vyhnout nežádoucím účinkům a příliš komplikovanému léčebnému schématu. Jako velmi výhodné se jeví u nemocných bez komplikací v časných stadiích diabetu (zde bylo ve studii VERIFY v případě časného nasazení vildagliptinu prokázáno i zpomalení progrese diabetu oproti monoterapii metforminem) (44) a také u starších pacientů a nemocných s poruchou renální či jaterní funkce.

Praktické aspekty léčby agonisty GLP-1

Z hlediska antidiabetické účinnosti jsou v současné době nejúčinnější semaglutid podávaný 1× týdně, dulaglutid podávaný 1× týdně a liraglutid s aplikací 1× denně. Liraglutid a dulaglutid měly v přímé srovnávací studii vliv na kompenzaci diabetu podobný, snížení hmotnosti bylo signifikantně vyšší při podávání liraglutidu. Ve studii SUSTAIN 7 byla střední dávka semaglutidu (0,5 mg 1× týdně) podobně účinná při zlepšení kompenzace diabetu jako maximální dávka dulaglutidu (1,5 mg 1× týdně), a došlo při ní k významnějšímu poklesu tělesné hmotnosti (4,6 vs. 3 kg). Semaglutid v maximální dávce 1 mg 1× týdně, která je nově dostupná v České republice od 1. dubna 2020, byl v této studii významně účinnější, jak pokud jde o snížení tělesné hmotnosti, tak i co do zlepšení kompenzace diabetu ve srovnání s dulaglutidem v obou dávkách.

Při volbě konkrétního agonisty GLP-1 se tak můžeme rozhodovat podle výše uvedených výsledků klinických studií. V některých případech nemusejí být maximální dávky agonistů GLP-1 dlouhodobě tolerovány; v tom případě je někdy rozumné ponechat pacienta na maximální tolerované dávce (0,5 mg 1× týdně v případě semaglutidu nebo 1,2 mg 1× denně v případě liraglutidu), případně zkusit zaměnit za jiný typ agonisty GLP-1, který může být tolerován lépe. Nejčastější nežádoucí příhody jsou gastrointestinální (nauzea, bolesti břicha, průjem), obvykle jsou však pouze přechodné a při delším podáváním se buď výrazně zmírní, nebo zcela vymizí. Před nasazením agonisty GLP-1 je vždy důležité pacientům vysvětlit, že nežádoucím účinkům nejlépe předejdou snížením jídelních porcí.

Dalším faktorem, který někdy může rozhodovat o výběru agonisty GLP-1, je četnost aplikace a typ aplikátoru. V případě liraglutidu a semaglutidu se pero používá na více dávek, v případě dulaglutidu je pero určené pouze k jednorázové aplikaci.

Při výběru konkrétního agonisty GLP-1 je vždy dobré vzít tyto aspekty v potaz a zohlednit také preference a názory pacienta.

Adresa autora:

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

Centrum diabetologie IKEM

Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze

Vídeňská 1958/9, 140 21  Praha 4

e-mail: halm@ikem.cz

CZ20NNG00005

---