Výhody kombinovaných analgetik

Datum publikace: 15. 10. 2015

1. Úvod

Obecně představuje bolest jeden z nejčastějších projevů nemoci, který ale v případě dlouhodobého přetrvávání může vytvářet samostatnou nozologickou jednotku. Definice bolesti je poměrně komplikovaná, neboť v sobě obsahuje oba základní typy bolesti, a sice bolest akutní a chronickou. Je založena na zdůraznění nepříjemné senzorické a emocionální zkušenosti spojené buď se skutečným, nebo potencionálním poškozením tkání, případně je popisována výrazy takového poškození. Emoce a psychická reakce na bolestivý podnět je základem individuality smyslového prožitku, který dále modulují např. stres, únava, deprese nebo úzkost. Bolest je z uvedeného důvodu ve všech případech subjektivní.

2. Klasifikace bolesti

2.1. Klasifikace bolesti na základě délky trvání

Podle časového kritéria rozlišujeme bolest akutní a chronickou. Akutní bolest představuje symptom, jehož význam je na prvním místě signalizační. Informuje nás o vznikajícím nebezpečí nemoci, narušení integrity organizmu a nutí nás k ochraně před působením škodlivých vlivů. Z časového hlediska se jedná o bolest krátkodobou, řádově dny, maximálně týdny. Z evolučního hlediska reprezentuje účelnou reakci. Vlastní příčiny jsou obvykle časně identifikovatelné, bolest je odstranitelná a za optimální situace končí zhojením primárního tkáňového poškození. Ve většině případů se také dále neopakuje. Naproti tomu chronická bolest tvoří samostatnou nozologickou jednotku, která představuje závažný medicínský problém. Z časového hlediska se jedná o bolest přetrvávající období 3–6 měsíců nebo pravidelně se opakující. Bolest nazýváme chronickou rovněž v případě kratšího celkového trvání, pokud nicméně přesahuje dobu pro dané onemocnění charakteristickou. Z biologického hlediska představuje zcela neúčelnou reakci, která je součástí stresu. Příčiny chronické bolesti nejsou ve všech případech spolehlivě identifikovatelné. Bolest způsobuje významné ovlivnění kvality života a vyznačuje se četnými psychologickými fenomény.

2.2. Klasifikace bolesti na základě původu

Podle etiologického kritéria rozlišujeme bolest nociceptivní, neuropatickou, dysautonomní, psychogenní a smíšenou. Nociceptivní (nociceptorová) bolest vzniká drážděním receptorů bolesti, které jsou v organizmu prakticky všudypřítomné. Je vyjádřením normální funkce nervového systému. Neuropatická (neurogenní) bolest vzniká vlastním poškozením periferního nebo centrálního nervového systému a je výrazem poruchy jeho funkce. Bývá popisována jako stálá pálivá až palčivá bolest, případně jako záchvatovitá bolest charakteru bodání nebo píchání. Příčinou mohou být metabolické poruchy, především diabetes mellitus, ischemické, infekční nebo traumatické postižení nervového systému. Tato bolest je obecně charakteristická svou rezistencí na analgetickou léčbu. Dysautonomní bolest je charakteristická vyjádřením příznaků vegetativního nervového systému, především sympatiku. V akutním stavu mobilizuje organizmus k boji, případně útěku, v chronickém se podílí na udržování patologie organizmu a bolesti samotné. Psychogenní bolest charakterizuje somatická projekce primárních psychických obtíží. K tomuto typu bolesti predisponují především poruchy osobnosti, disociační a psychotické poruchy a somatoformní nemoci. Bolest je přitom těmito nemocemi působena, ovlivňována ve smyslu akcentace nebo pouze doprovázena. Smíšená bolest kombinuje výše zmíněné typy bolesti, v běžné praxi se nejčastěji jedná o kombinaci bolesti neuropatické a nociceptivní.

2.3. Klasifikace bolesti na základě místa projevu

Podle tohoto kritéria rozlišujeme bolest somatickou a viscerální. Somatická (parietální) bolest představuje bolest nociceptivní, která vzniká drážděním receptorů bolesti v kůži, podkožních tkáních, svalových fasciích a periostu. Vyznačuje se určením přesné lokalizace. Viscerální (útrobní) bolest představuje bolest nociceptivní, která vzniká drážděním receptorů bolesti v nitrohrudních a nitrobřišních orgánech. Postrádá možnost přesné lokalizace, jejím charakteristickým rysem je vegetativní doprovod. Termínem přenesená bolest rozumíme bolest projevující se na jiném místě než na místě vlastního vzniku. Projekce této bolesti reflektuje kožní Headovy zóny.

3. Fyziologie a etiopatogeneze bolesti

Vnímání bolesti, její interpretace a zpětná regulace patří k nejlépe prozkoumaným složkám tohoto fenoménu. Dráha bolesti začíná podrážděním receptorů bolesti (nociceptorů). Periferní nociceptory jsou volná nervová zakončení bipolárních neuronů, která reagují na chemické (zánětlivé), tepelné a mechanické podráždění nadprahové intenzity. Nadprahovou intenzitou rozumíme intenzitu působící poškození tkání s uvolněním chemických látek a mediátorů, které ovlivňují vlastní receptory bolesti. Příkladem takových látek jsou histamin, serotonin, bradykinin a substance P. Citlivost nociceptorů dále zvyšují prostaglandiny. Signál bolesti je veden od receptorů bolesti aferentními neurony (první neuron dráhy bolesti) do zadních rohů míšních, a to pomalými nemyelinizovanými C-vlákny nebo myelinizovanými vlákny typu Aδ. V případě dlouhodobého dráždění těchto vláken, např. u polyneuropatií, dochází k fenoménu pučení (sprouting), který je podkladem vzájemného přiblížení a bočního přeskakování nervového vzruchu (efaptický přenos). Zatímco efaptický přenos je na této etáži terapeuticky neovlivnitelný, vlastní transmise bolesti z periferie do vyšších etáží mozku je modifikována už na úrovni míšní. Tlumivým vlivem na přenos bolestivého vzruchu se vyznačují endogenní opioidní peptidy, kyselina γ-aminomáselná (GABA) a biogenní aminy uvolňované sestupnými inhibičními dráhami. Pokud není signál bolesti na míšní úrovni inhibován, je veden vzestupnými dráhami (druhý neuron dráhy bolesti) do talamu a následně (třetí neuron dráhy bolesti) do mozkové kůry. Zde je informace o bolesti zpracována stran jejího původu, zdroje a lokalizace. Jednou ze základních funkcí mozkové kůry je také realizace koordinované odpovědi na bolestivý signál.

Přídatnými složkami bolesti jsou emocionální komponenta a vegetativní a motorická složka. Emocionální komponenta se uplatňuje především u akutní bolesti a je zprostředkována vzestupnými dráhami vedoucími do amygdaly v limbickém systému, případně do hypotalamu. Vegetativní (autonomní) složka bolesti zahrnuje pocení, zblednutí kůže, zvýšenou srdeční a dechovou frekvenci, urychlenou peristaltiku apod. Motorická složka bolesti je vyjádřena snahou o rychlé odstranění primární příčiny bolesti.

4. Diagnostika bolesti

Objektivní diagnostika a testování bolesti jsou založeny na snímání a hodnocení elektrické neuronální aktivity, sledování biochemických parametrů, koncentrace kyslíkových radikálů a využití zobrazovacích metod, především funkční magnetické rezonance a pozitronové emisní tomografie. Ve všech případech se jedná o experimentální vyšetření. V průběhu bolestivého vnímání dochází ke změnám elektrofyziologických charakteristik a navození organizovaného uspořádání jednotkové aktivity neuronů. Mění se hodnoty některých biochemických ukazatelů, především lipidového spektra a glukózy, zvyšují se koncentrace volných radikálů. Projekce různých typů bolesti do centrálního nervového systému upřesňují zobrazovací metody.

Subjektivní diagnostika bolesti tvoří vlastní základ diagnostiky bolesti. V klinické praxi se používají psychologické testy, kdy nejčastějším z těchto testů je vizuální analogová škála (VAS).

 

Obr. 1 – Vizuální analogová škála (VAS). Pacient označí na úsečce, případně výseči, intenzitu bolesti, která se následně převede na číselnou škálu od 0 do 10, kde 0 znamená absenci bolesti a 10 znamená nejhorší představitelnou bolest.

(Převzato z Doležal T., Hakl M., Kozák J., Kršiak M., Lejčko J., Skála B., Sláma O., Ševčík P., Vorlíček J. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Bolest. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství JEP, Praha 2008, s. 15. ISBN 978-80-86998-23-7.)

Test je používán také u dětí, kde numerické vyjádření nahrazuje obrázkové znázornění obličeje od nejveselejšího k nejsmutnějšímu a míra bolesti je vyjádřena na základě obrázku. Vedle vizuální analogové škály jsou k dispozici také propracovanější psychologické testy (např. mcgillský dotazník).

5. Terapeutické strategie

Obecně se v terapii bolesti snažíme o odstranění vlastní příčiny, případně o odstranění vlastní příčiny za současného tlumení bolestivého podnětu. V případě nemožnosti odstranění vlastní příčiny je naše snaha směřována ke tlumení bolesti. Volba a monitorace analgetické terapie jsou založeny na údajích pacienta o intenzitě a charakteru bolesti pomocí VAS.

Strategie terapie bolesti vychází z třístupňového schématu léčby nádorové a nenádorové bolesti, které přijala Světová zdravotnická organizace WHO.

Obr. 2 – Třístupňové schéma léčby nádorové a nenádorové bolesti, které přijala Světová zdravotnická organizace (WHO).

(Převzato z Doležal T., Hakl M., Kozák J., Kršiak M., Lejčko J., Skála B., Sláma O., Ševčík P., Vorlíček J. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Bolest. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství JEP, Praha 2008, s. 4. ISBN 978-80-86998-23-7.)

U mírných bolestí jsou doporučena neopioidní analgetika (1. krok), při nedostatečném účinku se přidávají slabá opioidní analgetika (2. krok) a v případě přetrvávající bolesti mají být slabé opioidy vyměněny za silné (3. krok). V doporučení jsou uvedena také adjuvantní léčiva z jiných lékových skupin, tzv. koanalgetika (např. psychofarmaka, myorelaxancia, antikonvulziva aj.) a pomocné léky k terapii vedlejších účinků analgetik (např. antiemetika). Koncepce třístupňového schématu léčby nádorové a nenádorové bolesti byla prvotně doporučením terapie nádorové bolesti, kde postupujeme při volbě analgetické terapie od slabších analgetik k silnějším (zdola nahoru neboli step-up). V protikladu stojí volba analgetické terapie v případě akutní bolesti, kde začínáme silnými analgetiky s postupnou deeskalací (shora dolů neboli step-down). Poslední doporučení Mezinárodní asociace pro studium bolesti (IASP) uvádějí možnost nasazení silných opioidů bez nutnosti předchozí postupné medikace na základě třístupňového schématu WHO u velmi silné bolesti. Tento systém zahájení analgetické terapie je označován termínem elevátor.

Racionální indikace analgetické terapie u pacientů se středně silnou a silnou bolestí vychází z tzv. oxfordské ligy analgetik, která seřadila analgetika včetně jejich kombinací na základě pravděpodobnosti, s jakou tato analgetika přinášejí 50% úlevu od bolesti. Vlastním kritériem analgetického účinku je hodnota NNT (number needed to treat). Čím nižší je hodnota NNT, tím vyšší je pravděpodobnost, že léčivo bude tlumit bolest. NNT vyjadřuje interindividuální rozdíly v účincích analgetik. Nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku dosahují v terapii akutní bolesti vedle silných opioidů nesteroidní antiflogistika ibuprofen, diklofenak a koxiby, kombinace paracetamolu s opioidy a metamizol.

Obr. 3 Oxfordská liga analgetik (upraveno). NNT = počet léčených pacientů, aby právě 1 z nich dosáhl více než 50% úlevy (posuzováno např. škálou VAS) od bolesti. Čím nižší je hodnota NNT, tím vyšší a spolehlivější je analgetický účinek.

(Převzato z Doležal T., Hakl M., Kozák J., Kršiak M., Lejčko J., Skála B., Sláma O., Ševčík P., Vorlíček J. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Bolest. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství JEP, Praha 2008, s. 21. ISBN 978-80-86998-23-7.)

5.1. Akutní bolest

Základní terapeutickou strategií je odstranění vlastní příčiny bolesti, případně odstranění příčiny bolesti za současného tlumení bolestivého podnětu. Akutní bolest je popisována jako ostrá a palčivá bolest, jejíž lokalizace se ve většině případů shoduje s místem vyvolávající příčiny. Příkladem je intenzivní pooperační a posttraumatická bolest. Akutní bolest aktivuje celý organizmus, především neuroendokrinní, imunitní a zánětlivé reakce. Stává se proto významným psychickým a fyzickým stresorem. Časným tlumením bolesti předcházíme u pacienta vývoji patofyziologických změn a prohloubení stresu a snižujeme riziko přechodu akutní bolesti v chronickou. Rozhodující postavení mezi terapeutickými postupy má farmakoterapie. Vycházíme z třístupňového schématu léčby bolesti, které přijala Světová zdravotnická organizace (WHO), postupujeme ale směrem od silných analgetik ke slabším. Volba analgetika a aplikační forma se řídí vyvolávající příčinou bolesti a její intenzitou. Cesta podání analgetika je v naléhavých případech intravenózní, případně subkutánní, v méně naléhavých případech intramuskulární, perorální nebo rektální.

5.2. Chronická nenádorová bolest

Základní terapeutickou strategií je zlepšení kvality života pacientů zajištěním kvalitního spánku a dosažením celkové úlevy od bolesti. Na rozdíl od akutní bolesti nemusí být nutně dosaženo úplného uzdravení. V terapii souběžně využíváme řady postupů. Vedle dominující farmakoterapie se jedná o postupy rehabilitační, psychoterapeutické, invazivní analgetické a sociálně podpůrné. Jistou pozici zaujímají rovněž postupy alternativní medicíny (např. akupunktura). V případě nociceptivní a dysautonomní bolesti je doporučeno třístupňové schéma léčby nádorové a nenádorové bolesti, které přijala Světová zdravotnická organizace (WHO). Terapie je na základě klinického obrazu doplňována o adjuvantní a pomocná léčiva, u bolestí silné intenzity postupujeme při volbě analgetické terapie od slabších analgetik k silnějším. Neuropatický typ bolesti je ovlivňován adjuvantními analgetiky. Při volbě analgetické terapie přihlížíme k charakteru bolesti. Léčbu zahajujeme monoterapií, ke kombinaci adjuvantních analgetik přistupujeme až v případě nedostatečného analgetického účinku. Psychogenní bolest není ovlivnitelná analgetickou terapií, doporučována jsou obecně psychofarmaka. U smíšené bolesti postupujeme na základě převažující složky bolestivého stavu.

5.3. Chronická nádorová bolest

Základní terapeutickou strategií je zmírnění onkologické bolesti na snesitelnou míru a tím dosažení bezbolestného spánku, úlevy od bolesti v klidu a konečně úlevy od bolesti při pohybu. Specifický problém představuje průlomová bolest, definovaná jako ataka silné bolesti v trvání 10–30 minut u pacienta s dobře tlumenou chronickou bolestí. V onkologické oblasti postihuje až 65 % pacientů. Ataky průlomové bolesti mohou být spontánní (tj. nečekané, bez zjevného vyvolávajícího podnětu), incidentální (vázané na určitou událost), procedurální (vázané na plánovaný terapeutický, případně vyšetřovací postup) a na konci dávky (end - dose pain, spojené s nesprávným managementem léčby bolesti). Pacient by měl být z tohoto důvodu vybaven tzv. záchrannou medikací, kterou představují analgetika s rychlým nástupem účinku. Preferovány jsou neinvazivní cesty podání analgetik, výjimku tvoří aplikace analgetika do epidurálního katétru. Novinkou je možnost podání silného opioidu fentanylu intranazální cestou. V terapii nádorové bolesti využíváme efektu protinádorové (kauzální) léčby a současně realizujeme podpůrnou analgetickou terapii. Protinádorová léčba zahrnuje chirurgickou intervenci, radioterapii celkovou a místní, systémovou chemoterapii a hormonální terapii. Podpůrná analgetická terapie zahrnuje preferenčně farmakoterapii, dále metody regionální analgezie, neuroablativní postupy, rehabilitaci, fyzikální léčbu a psychoterapii.

5.4. Farmakoterapie bolesti

5.4.1. Neopioidní analgetika

Neopioidní analgetika představují anilinový derivát paracetamol s pyrazolidinovým derivátem metamizolem. Obě látky se značně podobají nesteroidním antiflogistikům a jsou k nim také často zařazované jako podskupina. Vyznačují se analgetickým a antipyretickým účinkem, postrádají naopak protizánětlivý efekt. Paracetamol je účinné analgetikum s výbornou snášenlivostí. Doporučené dávkování je 500–1000 mg po 4–6 hodinách, maximální denní dávka činí 4000 mg. V klinické praxi se nejčastěji využívá perorální podání, v případě akutní pooperační bolesti je s výhodou podáván krátkodobou intravenózní infuzí. Metamizol nabízí při parenterálním podání vyšších dávek také slabý spazmolytický efekt. Jednotlivá dávka pro dospělé je 500–1000 mg, denní dávka 4000–6000 mg. Vzhledem k možnosti poškození kostní dřeně není nicméně metamizol vhodný pro dlouhodobé podávání.

5.4.2. Nesteroidní antiflogistika

Vyznačují se analgetickým, antipyretickým a protizánětlivým účinkem. Zasahují především do fáze akutního zánětu, přičemž intenzita protizánětlivého působení je u jednotlivých látek značně rozdílná. U některých zástupců jsou rovněž vyjádřeny antiagregační účinky, které se terapeuticky využívají pouze v případě kyseliny acetylsalicylové. Mechanizmus účinku nesteroidních antiflogistik je multifaktoriální, nicméně primárně spočívá ve schopnosti inhibovat enzym cyklooxygenázu (COX), která katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Existuje několik izoforem cyklooxygenázy, z praktických důvodů je nejčastěji klasifikována konstituční izoforma COX-1 a indukovatelná forma COX-2. COX-1 je tvořená většinou buněk organizmu, zatímco COX-2 je syntetizovaná pouze v místě zánětu působením prozánětlivých cytokinů. Analgetický efekt nesteroidních antiflogistik je v přímé úměře k velikosti dávky a vyznačuje se stropovým efektem bez rizika rozvoje fyzické závislosti. Z nežádoucích účinků představuje nejvýznamnější riziko krvácení do trávicího traktu, které je dále zesíleno u vředové choroby, v případě podávání vyšších dávek a při souběžné medikaci kortikoidy nebo antikoagulancii. Samostatným rizikovým faktorem je věk nad 65 let. V případě seniorů bylo také popsáno riziko závažných kardiovaskulárních komplikací (infarkt myokardu, iktus, akcelerovaná arteriální hypertenze) a poškození ledvin.

Nesteroidní antiflogistika můžeme klasifikovat na základě chemické struktury, délky biologického poločasu eliminace a poměru inhibice obou uvedených izoforem cyklooxygenázy. Podle poměru inhibice obou izoforem rozlišujeme COX neselektivní (nespecifické) inhibitory, COX-1 preferenční inhibitory, COX-2 preferenční inhibitory a COX-2 selektivní (specifické) inhibitory. Mezi COX neselektivní inhibitory zařazujeme deriváty kyseliny propionové (např. ibuprofen), deriváty kyseliny octové (např. indometacin, diklofenak) a oxikamy (např. piroxikam). Využíváme je v krátkodobé léčbě bolestí s respektováním zvýšeného rizika krvácení do zažívacího traktu. Ibuprofen se vyznačuje nejbezpečnějším profilem, naopak indometacin patří při dlouhodobém podávání mezi nejvíce rizikové. Zástupcem COX-1 preferenčních inhibitorů je derivát kyseliny salicylové, kyselina acetylsalicylová. Analgetického účinku je dosaženo dávkou 325–1000 mg denně, maximální dávka představuje 3000 mg denně. Riziko vředové choroby a poruchy krvácivosti je při dlouhodobém podávání značné. COX-2 preferenční inhibitory reprezentují nimesulid a meloxikam. Sulfonamidový derivát nimesulid se vyznačuje velmi rychlým nástupem účinku, který je využíván v případech terapie akutní bolesti, primární dysmenorey a bolestivé osteoartritidy. Maximální analgetická dávka je 200 mg pro die a celková délka podávání by neměla překročit 15 dnů. Je třeba respektovat kontraindikace podání – věk do 12 let a souběžné onemocnění jater –, v případě rozvoje horečky a příznaků chřipky je nutné okamžité přerušení léčby. Meloxikam je šetrnější stran iritace trávicího traktu, jeho podávání je nicméně omezeno dominantně na revmatologickou oblast. COX-2 selektivní (specifické) inhibitory koxiby neovlivňují agregaci trombocytů a neiritují trávicí trakt. V recentní minulosti byly rofekoxib a valdekoxib staženy z trhu pro vzestup kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod při dlouhodobém podávání. Z důvodu podezření na skupinový efekt není proto doporučeno podávání koxibů u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a rizikovými faktory aterosklerózy.

5.4.3. Slabé opioidy

Vyznačují se slabším analgetickým efektem ve srovnání se silnými opioidy. Zařazujeme mezi ně atypické opioidní analgetikum tramadol, slabé μ-agonisty (kodein, dihydrokodein) a smíšené agonisty-antagonisty (nalbufin). Tramadol se vyznačuje nízkou afinitou k μ-opioidním receptorům, která je důvodem nízkého rizika vzniku závislosti a dalších nežádoucích účinků typických pro opioidy. Jeho analgetický účinek je výrazně potencován současným podáváním paracetamolu (kombinace 75 mg tramadolu a 650 mg paracetamolu). Maximální denní dávka tramadolu představuje 400 mg. Kodein a dihydrokodein se vyznačují celkovým nízkým analgetickým účinkem, kterého je využíváno dominantně v kombinovaných léčivých přípravcích (např. kombinace 60 mg kodeinu a 1000 mg paracetamolu).

5.4.4. Silné opioidy

Silné opioidy zahrnují selektivní agonisty μ-receptorů s velmi silným analgetickým účinkem. Indikací jejich podávání jsou silné neztišitelné bolesti, které reagují slabě na neopioidní analgetika a slabé opioidy. Analgetický účinek je selektivní, neboť nedochází k útlumu vnímání ostatních senzitivních podnětů. Analgezie je doprovázena celkovým uvolněním a absencí napětí a strachu. Navýšením dávek se dostavuje ospalost, pocit obluzení a hypnotický až narkotický efekt. Maximální denní dávky silných opioidů nejsou limitovány stropovým efektem, ale výskytem nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky silných opiátů zahrnují vedle sedace také nauzeu a zvracení, úpornou zácpu, na dávce závislý útlum dýchání a možnost vzniku psychické a fyzické závislosti. V terapii opioidy musíme počítat s fenoménem tolerance, který představuje postupné navyšování dávky k zachování analgetického účinku. U chronické bolesti vzniká tolerance na analgetický účinek relativně pomalu a nepředstavuje závažný problém, výhodná je naopak rychle nastupující adaptační tolerance na některé nežádoucí účinky (např. nauzeu, zvracení, respirační útlum). Při volbě opioidu jsou upřednostňovány μ-agonisté (např. morfin, fentanyl, oxykodon) v perorální lékové formě s postupným uvolňováním. Parenterální formy opioidů nejsou pro terapii chronické bolesti vhodné. Musíme mít na paměti, že ideální opioid neexistuje. Opioidem první volby pro nociceptivní typ bolesti je hydromorfon, pro neuropatický typ bolesti oxykodon. S výhodou je využíváno také transdermálního aplikačního systému s postupným uvolňováním opioidů. Dávku titrujeme od nejnižších dávek a předcházíme tak rozvoji vedlejších účinků léčby. Snažíme se dosáhnout optimální denní dávky, kdy je docíleno uspokojivé analgezie při minimálních vedlejších účincích. V případě nedostačujícího analgetického účinku je doporučována rotace opioidů. Jelikož náhlé vysazení opioidu může vést k rozvoji abstinenčního syndromu, musíme každého pacienta na zmíněné terapii považovat za jedince s fyzickou závislostí.

Zlatý standard léčby silné neztišitelné bolesti představuje trvale morfin. Pro léčbu akutní bolesti je nejvhodnější jeho injekční forma, pro léčbu chronické bolesti potom perorální forma s postupným uvolňováním. Jistou alternativou morfinu je piritramid. Hydromorfon a oxykodon jsou dostupné v perorální formě s postupným uvolňováním. Fentanyl je doporučován v podobě transdermálního terapeutického systému, který zajišťuje třídenní terapeutické působení udržováním stabilní plazmatické koncentrace.

5.4.5. Koanalgetika

Tvoří širokou skupinu léků primárně užívaných v jiných indikacích (např. epilepsie). Pro svůj analgetický účinek se podávají samostatně nebo jako doplněk při základní analgetické medikaci. Pozitivním efektem u většiny typů chronické bolesti se vyznačují antidepresiva (především I. generace, např. amitriptylin) a kortikosteroidy. V terapii neuropatické bolesti se uplatňují antikonvulziva a GABA agonisté (např. gabapentin, pregabalin, karbamazepin), lokální anestetika, kapsaicin ve formě náplasti nebo gelu a kalcitonin.

5.5. Inovace v oblasti farmakoterapie bolesti

Představují dominantně vývoj v oblasti nových účinných molekul, nových lékových forem známých farmakologických substancí a ideu kombinovaných analgetických preparátů.

5.5.1. Nové molekuly

Paletu nesteroidních antiflogistik rozšiřuje nový zástupce třídy oxikamů lornoxikam (Xefo Rapid® 8 mg). Hlavním efektem v rámci analgetického působení zůstává inhibice cyklooxygenázy, ale byl naznačen také jeho centrální efekt na vnímání bolesti. Velkou výhodu představuje farmakokinetický profil léčiva s rychlým nástupem účinku a krátkým biologickým poločasem, umožňujícím jeho podání v terapii akutních stavů. Obohacením početné skupiny opioidních látek je nové léčivo tapentadol (Palexia® 50, 75 a 100 mg, Palexia retard® 50, 100, 150, 200, 250 mg), primárně určené k terapii středně silné až silné akutní opiodependentní bolesti dospělých. Kombinuje agonistické působení na µ-opioidní receptory s inhibičním účinkem na zpětné vychytávání noradrenalinu. Zcela novou molekulu v rámci analgetik reprezentuje zikonotid (Prialt® k intratekálnímu podání), syntetický derivát toxinu z mořského mlže Conus magus, neopioidní analgetikum určené pro pacienty se selhávající subarachnoidální aplikací morfinu.

5.5.2. Nové lékové formy známých farmakologických substancí

Rozvoj farmaceutické technologie poskytuje nové možnosti uplatnění osvědčených analgetických léčivých látek s ohledem na vysoce individualizovanou terapii bolesti jednotlivých pacientů. Tramadol hydrochloridum (Noax Uno® 100, 200 a 300 mg) v tabletách s bifaázickým uvolňováním, kde vnější plášť uvolní 25 % účinné látky do 2 hodin, zatímco vnitřní contramidové jádro (síťově uspořádaná amylóza) uvolní zbytek účinné látky v následujících 22–24 hod. Semisyntetický analog morfinu hydromorfon OROS osmotický aktivní systém (Jurnista® 4, 8, 16, 32 mg), kde vlastní tabletu systému tvoří dvouvrstevné jádro obalené semipermeabilní membránou a na povrchu barevným a čirým pláštěm. Jádro tablety se skládá z vrstvy obsahující účinnou látku smíšenou s pomocnými látkami a z tlakové osmoticky aktivní vrstvy. Po polknutí tablety se v trávicím traktu rozpustí barevný plášť systému a přes semipermeabilní membránu proniká dovnitř voda, která aktivuje tlakovou osmoticky aktivní vrstvu. Osmoticky aktivní vrstva následně vytlačuje účinnou látku ústím v semipermeabilní membráně ze systému. Rychlost uvolňování účinné látky je dána vlastnostmi semipermeabilní membrány, přes kterou voda proniká konstantní rychlostí.

Obr. 4 – Hydromorfon v systému OROS.

(Převzato z Urbánek K. Hydromorfon v lékové formě s prodlouženým uvolňováním aktivním osmotickým systémem OROS. http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-2007/5-2007/Hydromorfon-v-lekove-forme-s-prodlouzenym-uvolnovanim-aktivnim-osmotickym-systemem-OROS/e-9p-9Z-iy.magarticle.aspx [navštíveno 8. 9. 2015])

Velkou pozornost vzbuzují transdermální analgetické přípravky pro svou minimální invazivitu a potenciál kombinace s jinými analgetiky při nedostatečném účinku. 5% lidokain v náplasti (Versatis® 700 mg) je indikován v terapii bolestivých stavů v souvislosti s výsevem pásového oparu, 8% kapsaicin v náplasti (Qutenza® 179 mg) nachází uplatnění u periferní neuropatické bolesti. Nevýhodou topického kapsaicinu je komplikovaný proces aplikace, na druhé straně následovaný velmi dlouhým analgetickým efektem.

5.5.3. Kombinované analgetické preparáty

Představují využití žádoucích lékových interakcí v praktické podobě. Idea kombinovaných preparátů vychází z premisy zachování ochoty spolupráce a důvěry pacienta v indikovanou medikaci v případech, kdy je stávající monoterapie neúčinná a zvažujeme její navýšení nebo změnu. Historicky byly analgetické kombinace pojímány jako nahodilé směsi řady účinných látek, které nebraly v potaz potenciální rizika jednotlivých komponent, a nabyly tak pro své nežádoucí vedlejší účinky v populaci nepříznivé pověsti. Soudobý pohled přehodnocuje význam kombinovaných analgetik, která při racionálním složení respektují a využívají spojení léčiv s rozdílným mechanizmem účinku. Tím je dosaženo zvýšení analgetického efektu za současného snížení rizika nežádoucích účinků. Modelovým příkladem mohou být kombinace paracetamolu s opioidními analgetiky typu tramadolu a kodeinu, které se vyznačují výhodným aditivním efektem a souhrnně vyšším analgetickým účinkem než v případě podání jednotlivých účinných látek samostatně. Navíc zde ve srovnání s nesteroidními antiflogistiky absentuje riziko závažných gastrointestinálních, kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. Také možnost vzniku závislosti je při krátkodobé aplikaci zanedbatelná. Z uvedených důvodů se kombinované analgetické preparáty těší ve vyspělých zemích značné popularitě, a to bez ohledu na věk nemocných.

Obr. 5 – Nejčastěji předepisovaná analgetika v USA v r. 2004 (podle počtu předpisů; www.rxlist.com).

(Převzato z Kršiak M. Žádoucí interakce analgetik. Praktické lékárenství, 2006, 2 (1), s. 15–17. ISSN 1801-2434.)

V České republice kombinovaná analgetika dosud setrvávají ve stínu četných zástupců nesteroidních antiflogistik, i když jsou na trhu dostupné kombinace paracetamolu nejen s opioidy tramadolem (Palgotal®, Zaldiar®, Doreta®) a kodeinem (Ultracod®, Korylan®, Panadol Ultra®, Talvosilen®), ale také kofeinem (Panadol extra®, Panadol extra proti bolesti®), kofeinem a guaifenesinem (Ataralgin®), kofeinem a propyfenazonem (Valetol®, Saridon®) a kofeinem a kyselinou acetylsalicylovou (Acifein®). Indikací kombinace paracetamolu s opioidy jsou klinické situace, kdy podání jednotlivých složek nestačí adekvátně tlumit bolest. Tato situace odpovídá 2. stupni tlumení nádorové a nenádorové bolesti podle doporučení WHO a je reflektována rovněž ve 2. stupni algoritmu doporučeného postupu farmakoterapie bolesti pro praktické lékaře. Z klinického pohledu představují preparáty Palgotal® (75 mg tramadolu a 650 mg paracetamolu v jedné tabletě opatřené dělicí rýhou) a Ultracod® (30 mg kodeinu a 500 mg paracetamolu v jedné tabletě) nejvhodnější volbu vzhledem k optimální dávce jednotlivých analgetických komponent umožňujících dosažení uspokojivého výsledku analgezie podáním jedné tablety. Zajímavou novinkou kombinovaných preparátů proti bolesti je kombinace silného opioidu oxykodonu s antidotem naloxonem v poměru 2 : 1 (Targin® 10/5, 20/10, 40/20 mg), která využívá vazby naloxonu na opioidní receptory stěny trávicího traktu (plexus myenterikus, nervové a endokrinní buňky) s minimalizací zácpy jakožto nejčastějšího nežádoucího účinku opioidní terapie. Analgetický účinek podaného opioidu oxykodonu zůstává zachován.

6. Závěr

Bolest a možnosti jejího ovlivnění jsou dominancí farmakoterapie. Léčba kombinovanými analgetickými preparáty přináší výhody převyšující v mnoha ohledech podávání monokomponentních léčivých přípravků. Kombinace paracetamolu s opioidy představují racionální spojení léčivých látek s odlišnými a přitom vzájemně se doplňujícími analgetickými mechanizmy účinku.

---