Vakcinace dospělých s autoimunitními zánětlivými revmatologickými chorobami

Datum publikace: 28. 9. 2017

Úvod

Vakcinace je efektivní způsob, jak zabránit onemocnění určitou infekcí. Účinnost vakcinace u nemocných s autoimunitně podmíněnými revmatologickými chorobami (auto-immune inflammatory rheumatic diseases, zkr. AIRD) však může být snížena a existuje také potenciální riziko zhoršení příznaků revmatologického onemocnění. V anamnéze je potřeba cíleně se dotazovat na předchozí vakcinace doporučené pro obecnou populaci a na výskyt nežádoucích reakcí po očkování, včetně zhoršení průběhu revmatologického onemocnění.

Vakcinace a aktivita revmatologického onemocnění

Vakcinace by měla být v ideálním případě prováděna ve stabilní fázi revmatologického onemocnění. Studie srovnávající účinnost a riziko nežádoucích reakcí vakcinace u nemocných ve stabilní a nestabilní fázi choroby zahrnující také pacienty se středně závažnou nebo závažnou aktivitou onemocnění neprokázaly častější nežádoucí účinky nebo zhoršení průběhu onemocnění či sníženou účinnost vakcinace u pacientů s AIRD. Počet pacientů v těchto studiích byl však příliš malý na to, aby bylo možné jejich výsledky považovat za jednoznačné. Na základě teoretického rizika vzplanutí onemocnění po vakcinaci u nestabilních pacientů s autoimunitními zánětlivými revmatologickými chorobami je proto doporučena vakcinace ve stabilní fázi onemocnění.

U pacientů s revmatoidní artritidou (RA) nedošlo po aplikaci vakcíny proti chřipce k nárůstu aktivity onemocnění ve srovnání s těmi, kteří nebyli očkováni. Pacienti se systémovým onemocněním lupus erythematodes (SLE), kteří byli očkováni proti chřipce, vzplanutí choroby nevykazovali častěji než neočkovaní pacienti se SLE. Jiné studie u pacientů se SLE prokázaly mírné vzplanutí onemocnění, včetně jednoho případu zhoršení průběhu glomerulonefritidy. Tyto studie však neměly kontrolní skupinu, a tak jsou jejich výsledky obtížně interpretovatelné, protože flary mohou souviset s přirozeným průběhem SLE. Podle dvou prospektivních a jedné retrospektivní studie nevedlo očkování proti chřipce u pacientů s  vaskulitidou asociovanou s ANCA typu granulomatózy s angiitidou k nárůstu aktivity onemocnění. Podobně nebylo zaznamenáno zhoršení průběhu u pacientů se systémovou sklerodermií (SSc) po podání očkovací látky proti chřipce. Nebyly provedeny žádné studie, které by srovnaly aktivitu onemocnění po aplikaci pneumokokové vakcíny u pacientů s RA s těmi, kteří ji nedostali. Nekontrolované studie po očkování předběžně nezaznamenaly žádný nárůst aktivity onemocnění. Ve všech studiích, které srovnávaly pacienty se SLE, kterým byla aplikována pneumokoková vakcína, s těmi, kterým aplikována nebyla, nebyl prokázán nárůst aktivity onemocnění. Další studie srovnávající pacienty se SLE a RA se zdravými kontrolami po aplikaci neprokázaly zvýšení aktivity choroby. Série případů u pacientů s PsA a SjS nezjistila zvýšení aktivity onemocnění po pneumokokové vakcinaci. V roce 2015 byla publikována série případů, kdy došlo k vážným lokálním reakcím a k případům závažné systémové zánětlivé odpovědi po podání 23valentní polysacharidové pneumokokové vakcíny (23-PPV) u pacientů s Behçetovou chorobou, kteří byli léčeni kombinací abatacept/prednisolon nebo etanerceptem nebo azathioprinem. Žádné takové nežádoucí účinky vakcíny obsahující 23-PPV však nebyly pozorovány u pacientů s jinými autoimunitními onemocněními. Za tyto reakce by mohl být zodpovědný předpokládaný autoimunitní mechanismus Behçetovy nemoci. Při aplikaci 23valentní polysacharidové pneumokokové vakcíny je u pacientů Behçetovou chorobou doporučena zvýšená opatrnost. Podání vakcíny proti hepatitidě B nevedlo ke zvýšené aktivitě onemocnění u pacientů s RA v porovnání s neočkovanými pacienty. Vakcinace proti hepatitidě B u SLE nezpůsobila žádné významné změny skóre SLEDAI. Ve studii 13 pacientů s Behçetovou chorobou se u několika nemocných vyvinuly ústní ulcerace bez jiných známek aktivity onemocnění.

Vakcinace živými atenuovanými vakcínami

Aplikace živých oslabených vakcín u imunosuprimovaných pacientů s AIRD je riziková a může u imunokompromitovaných pacientů vést k závažným infekcím, proto se obecně nedoporučuje. Na druhou stranu vakcína proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMR) byla podána bez následného rozvoje infekce pediatrickým pacientům 2 roky po transplantaci kostní dřeně. V současné době probíhají studie vakcíny proti herpetu zosteru u dospělých pacientů s HIV s počtem CD4 ≥ 200/mm³. Poradní výbor pro imunologické postupy (ACIP) uvádí, že vakcínu proti herpetu zosteru lze podat u pacientů léčených krátkodobě glukokortikoidy méně než 14 dnů nebo při podávání nízké až střední dávky glukokortikoidů (< 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiného glukokortikoidu) nebo při lokálním podávání (intraartikulární, burzální nebo šlachová injekce) glukokortikoidů. Vakcínu proti herpetu zosteru je dle výše uvedené instituce možné podat, pokud je pacientem užíván methotrexát v dávce menší než 0,4 mg/kg/týden nebo pokud je užíván azathioprin v dávce menší než 3,0 mg/kg/den. Je třeba zdůraznit, že tato doporučení jsou založena pouze na odborném posudku a vyžadují další ověření. Pracovní skupina EULAR pro očkování doporučuje, aby u imunosuprimovaných pacientů s AIRD nebyly používány živé oslabené vakcíny MMR, varicela a herpes zoster. Očkování proti zarděnkám, varicele a herpetu zosteru může být výjimkou z tohoto pravidla u pacientů s AIRD s mírnou imunosupresí, nutné je však individuálně zvážit rizika a přínosy vakcinace případ od případu. Dočasné přerušení imunosupresivní léčby před očkováním živými atenuovanými vakcínami nemá oporu v žádných klinických hodnoceních.

Tab. 1.: Doporučení vakcinace u pacientů se zánětlivými revmatologickými chorobami (podle doporučení EULAR 2011)

Vakcinace a současně probíhající léčba chorobu modifikujícími léky (DMARDs)

Vakcinace u pacientů s AIRD může být podávána během užívání syntetických DMARDs a při podávání inhibitorů TNFα. Vakcinace by měla být aplikována před zahájením biologické léčby cílené proti CD20 receptorům B lymfocytů (rituximab).

Účinnost vakcinace během užívání syntetických chorobu modifikujících léků (DMARDs), glukokortikoidů a inhibitorů TNFα byla sledována u pacientů s vaskulitidami asociovanými s RA, SLE a ANCA a systémovou sklerózou. Vakcíny byly zaměřeny proti infekci pneumokoky, hepatitidou B, hemofilem a sledována byla i vakcína obsahující tetanový toxoid. Většina kontrolovaných studií prokázala, že odpověď na vakcinaci u pacientů s AIRD byla srovnatelná se zdravými kontrolami, některé však měly účinnost mírně sníženou. Azathioprin zhoršil odpověď po očkování proti chřipce u pacientů se SLE, většina pacientů však dosáhla protektivních hladin protilátek. Kombinace inhibitorů TNFα a methotrexátu snížila odpověď na pneumokokovou vakcínu u pacientů s RA. Humorální odpověď po očkování proti influenze po 1–3 měsících po léčbě rituximabem, stejně jako humorální odpověď následující po podání vakcíny proti pneumokokovi 28 týdnů po aplikaci rituximabu byla nedostatečná. Očkování toxoidem tetanu vedlo k adekvátní imunitní odpovědi 24 týdnů po podání rituximabu. Vakcíny by měly být ideálně podány před začátkem biologické léčby navozující depleci B lymfocytů, nebo alespoň 6 měsíců od posledního podání a současně nejméně 4 týdny před další aplikací.

Chřipka

Retrospektivní studie u starších pacientů (> 65 let) s revmatickými onemocněními, vaskulitidou, chronickým selháním ledvin a demencí nebo mozkovou mrtvicí prokazují vyšší riziko onemocnění chřipkou (OR 1,56) a riziko úmrtí na komplikace chřipky (OR 2,67) v průběhu následujících 6 let při srovnání s obecnou populací stejného věku. V jiné studii pacientů s revmatickými onemocněními, vaskulitidou, demencí nebo mozkovou mrtvicí, kterým nebyla podána vakcína proti chřipce, se vyskytla pneumonie, chřipka nebo úmrtí ve 4,5–7 % ve srovnání s 0,8 % u neočkovaných zdravých kontrol. Očkování proti chřipce prokazatelně snižuje riziko hospitalizace a úmrtnost na chřipku/pneumonii u starších lidí s revmatologickými onemocněními nebo s vaskulitidou. Vakcinace proti chřipce je účinná u pacientů s vaskulitidami asociovanými s RA, SLE a ANCA a se SSc, dokonce i při současně probíhající léčbě DMARDs, infliximabem, etanerceptem nebo adalimumabem, ne však při léčbě rituximabem. Výskyt nežádoucích účinků očkování proti chřipce u pacientů s AIRD je srovnatelný se zdravými kontrolami, i když neexistují žádné studie, které by dostatečně prokázaly bezpečnost této vakcinace.

Pneumococcus pneumonie

23valentní polysacharidová pneumokoková vakcína (23-PPV) by měla být zvážena u pacientů s AIRD. Ve srovnání s obecnou populací je u nich zvýšené riziko úmrtí na plicní infekci, přičemž pneumokoky jsou považovány za jednoho z hlavních původců tohoto onemocnění. Vakcinace proti pneumokokové infekci indukuje adekvátní či jen mírně sníženou humorální odezvu u pacientů s RA. Methotrexát se současným podáváním TNFα inhibitorů nebo bez něj a zejména rituximab dále redukují humorální odpověď po vakcinaci proti pneumokokové infekci. Snížená až nízká humorální odezva na aplikaci vakcíny byla pozorována v několika kontrolovaných a nekontrolovaných studiích u pacientů se SLE bez vlivu kombinovaného užívání steroidů a azathioprinu nebo cyklofosfamidu. U pacientů s PsA nebo AS byla odpověď na vakcinaci stejná jak u pacientů s léčbou TNFα inhibitory, tak bez ní. Pacienti se SSc vyvinuli adekvátní hladiny protilátek po podání vakcíny proti infekci pneumokokem. Není známo, zda a kdy se má provádět případné revakcinace a zda nové konjugované pneumokokové vakcíny, též v kombinaci s 23-PPV (takzvaná strategie primo-boost), indukují více a/nebo odolnější imunitu proti pneumokokům u pacientů s AIRD. Pneumokoková vakcinace se zdá být bezpečná u pacientů s AIRD.

Herpes zoster

Očkování proti infekci herpes zoster může být zváženo u pacientů s AIRD. Ve srovnání s celkovou populací mají pacienti s RA, SLE, AAV a polymyozitidou/dermatomyozitidou (PM/DM) zvýšené riziko vzniku infekce způsobené virem h. zoster. RA je sama o sobě rizikový faktor pro vzniku infekce h. zoster. Vyšší výskyt infekce h. zoster byl také zjištěn u pacientů s AIRD léčených kortikosteroidy, syntetickými DMARDs, zvláště cyklofosfamidem, azathioprinem a leflunomidem, ale ne methotrexátem. Riziko infekce h. zoster je vyšší při léčbě TNFα inhibitory s výjimkou etanerceptu. Riziková je také kombinace kortikoidů syntetických a biologických DMARDs. Zvýšené riziko infekce h. zoster je také u pacientů se systémovým onemocněním lupus erythematodes při léčbě rituximabem, cyklofosfamidem, méně při užívání mykofenolátu mofetilu. Aktivita onemocnění SLE není rizikovým faktorem pro infekci herpes zoster. Je pravděpodobné, že očkovací látka proti herpetu zosteru redukuje výskyt infekce herpes zoster a vznik postherpetické neuralgie u pacientů starších 60 let, ale nebyly provedeny studie u specifické populace pacientů s AIRD. Očkování proti herpetu zosteru lze u těchto pacientů zvažovat, ale pouze při méně výrazné imunosupresi. Byla navržena kritéria pro imunosuprimované pacienty, kteří mohou být očkováni proti herpetu zosteru – viz výše, je však třeba zdůraznit, že tato doporučení nejsou validována. Jsou sice založena na odborném stanovisku, ale vyžadují další ověření. Zřejmě je vhodné podat vakcínu proti herpetu zosteru pouze pacientům s AIRD, kteří mají prokázány protilátky proti viru Varicella zoster, aby se zabránilo primární infekci kmenem varicely obsaženým ve vakcíně.

Lidský papilomavirus

Vakcinace proti lidskému papilomaviru (HPV) by měla být zvážena pro vybrané pacienty s AIRD. Bylo prokázáno, že infekce způsobená lidským papilomavirem (HPV) se vyskytuje častěji u pacientů se SLE, a to s vysokým rizikem výskytu onkogenních podtypů viru. Spontánně se uzdraví 31,8 % pacientek se systémovým onemocněním lupus erythematodes, u ostatních chronická infekce HPV zvyšuje riziko vzniku rakoviny krčku dělohy. Rizikové faktory pro infekci HPV jsou u pacientů se SLE stejné jako v obecné populaci. Účinnost vakcinace proti HPV nebyla u pacientů s AIRD zkoumána. Očkování proti HPV se doporučuje mladým ženám v mnoha zemích a mělo by být zvažováno u žen se systémovým onemocněním lupus erythematodes až do věku 25 let. Aplikace čtyřvalentní HPV vakcíny byla spojena s mírně vyšším rizikem venózních tromboembolických příhod (0,2/100 000 dávek; VTE). Manifestní VTE se vyskytla v 31 případech a u 90 % z nich byl nalezen známý rizikový faktor pro VTE, antifosfolipidový syndrom byl zjištěn ve 2 případech.

 Infekční hepatitidy typu A nebo B

Údaje o výskytu infekce hepatitidou A a B u pacientů s AIRD chybí. Reaktivace infekce hepatitidou B u pacientů s AIRD byla popsána po léčbě imunosupresivními léky nebo ihned po přerušení imunosupresivní léčby (včetně blokátorů TNFα). Nicméně žádné srovnávací studie nebyly zveřejněny, takže nelze rozlišit, zda infekce byla způsobena imunosupresivní léčbou, aktivitou onemocnění AIRD, nebo přirozeným průběhem akutní či chronické infekce. Vakcinace proti hepatitidě A a/nebo B se doporučuje pouze tehdy, pokud je zvýšeno riziko vzniku infekce (cestování do zemí endemických pro hepatitidu A a/nebo B), při zvýšeném riziku expozice nebo při prokázané expozici hepatitidě A a/nebo B (např. lékařské profese, infikovaný člen rodiny nebo kontakty), a to pouze tehdy, když protektivní protilátky proti hepatitidě A nebo B chybí. Očkování proti hepatitidě B je účinné u většiny pacientů s RA, SLE, AS nebo Behçetovou chorobou bez ohledu na užívání kortikoidů nebo sDMARDs. Léčba TNFα výrazně snížila odpověď na vakcinaci proti HBV u pacientů s AS. Jednoznačné závěry o účinnosti vakcinace proti HBV však nelze vyvozovat z důvodu nízkého počtu pacientů zahrnutých do sledování.

Očkování proti tetanu

Očkování toxoidem tetanu je účinné u pacientů s RA. Ve dvou prospektivních studiích léčba glukokortikoidy nebo DMARDs nezmenšovala účinnost vakcinace proti tetanu. Také léčba rituximabem nesnížila odpověď na vakcínu proti tetanu u pacientů s RA, pokud byla aplikována 24 týdnů od aplikace rituximabu. Adekvátní odpověď na podání vakcíny proti tetanu byla pozorována i u pacientů se SLE, kde současné užívání glukokortikoidů nebo DMARDs nesnížilo míru této odpovědi.

Vakcinace u hypo-/asplenických pacientů

U pacientů po splenektomii s AIRD je doporučeno očkování proti influenze, infekci pneumokokem, bakterii Haemophilus influenzae a meningokoku skupiny C.

U hyposplenických/asplenických pacientů se může vyskytnout syndrom fulminantně probíhající sepse, známý jako OPSI syndrom (anglicky overwhelming postsplenectomy infection). OPSI syndrom je způsoben zapouzdřenými bakteriemi (např. Streptococcus pneumoniae, H. influenzae b, Neisseria meningitidis) a úmrtnost na toto onemocnění dosahuje až 70 %. OPSI se může vyskytnout i jako sekundární infekce po jiné infekci. Nebyly provedeny studie sledující účinnost očkování k prevenci OPSI u pacientů po splenektomii, ale obecný konsenzus je, že by tito pacienti měli být očkováni proti chřipce, P. pneumoniae, H. influenzae skupiny B a N. meningitidis. Pokud hypospleničtí/aspleničtí pacienti s AIRD plánují cestovat nebo bydlet v oblastech, kde se vyskytují jiné endemické meningokokové kmeny (A, Y, W135), je indikováno také očkování proti infekci způsobené těmito subtypy meningokoků. U pacientů po splenektomii se nedoporučuje podávání živých vakcín, jako jsou BCG vakcína, trivalentní vakcína (spalničky, příušnice a zarděnky), vakcína proti infekcím způsobeným virem Varicella zoster a rotaviry a vakcína proti žluté zimnici. Inaktivované vakcíny, jako jsou tetanický toxoid, vakcína proti difterii, pertussi, proliomyelitidě, HPV infekci a hepatitidě A, je možné aplikovat.

Haemophilus influenzae typ B

V nekontrolované studii vakcína proti infekci Haemophilus influenzae typu B měla účinnost u 88 % ze 73 pacientů se SLE. Trend směrem k nižší reakci byl pozorován u pacientů užívajících imunosupresivní léky.

Tuberkulóza

Ve srovnání se zdravou populací je u pacientů s revmatoidní artritidou zvýšené riziko TBC infekce (odhady RR od 2,0 do 10,9 při léčbě syntetickými DMARDs a od 4 do 90,1

při léčbě TNFα blokujícími léky). Vyšší incidence TBC infekce je také u nemocných se SLE, zvláště pokud jsou léčeni vyššími dávkami kortikoidů, při vyšší kumulativní dávce kortikoidů nebo při lupusové nefritidě. TBC infekce se méně často vyskytuje u pacientů léčených TNFα inhibitory pro dg. ankylozující spondylitidy nebo psoriatické artritidy nebo u revmatické polymyalgie a velkobuněčné artritidy. Podání vakcíny BCG (Bacillus Calmette-Guerin) se však u pacientů s AIRD nedoporučuje. Velkou většinu případů aktivní TBC jsou reaktivace dříve prodělané latentní infekce TBC, kterým nelze zabránit očkováním. Nebylo prokázáno, že je aplikace BCG vakcíny účinná při prevenci tuberkulózy u dospělých, navíc BCG vakcína obsahuje atenuované mykobakterie. BCG vakcinace může vést k vzniku infekce – tzv. BCG-itidy u imunosuprimovaných pacientů.

Vakcinace před cestami do zahraničí

Pacientům s AIRD, kteří mají v plánu cestovat do zahraničí, se doporučuje vakcinace podle obecných pravidel, s výjimkou aplikace živých oslabených vakcín, kterým bychom se měli vyhýbat u imunosuprimovaných pacientů s AIRD. Není známo, zda pacienti s AIRD mají vyšší riziko potenciálně smrtelných cestovatelských infekcí, které jsou preventabilní vakcinací. U pacientů s RA a SLE je zvýšené riziko výskytu tuberkulózy (TBC), avšak většina těchto případů TBC představuje reaktivaci starší latentní TBC infekce. Nebylo jasně prokázáno, že BCG vakcinace zabraňuje TBC infekci dospělých – viz výše. Influenza je endemická v subtropickém a tropickém podnebí během celého roku a je to nejčastější vakcinací preventabilní infekce mezi cestujícími do subtropických a tropických zemí. Údaje o výskytu influenzy u pacientů s AIRD jsou známy. Stejně tak výskyt cholery, záškrtu, hepatitidy A, meningokokové infekce, poliomyelitidy, vztekliny, tetanu, klíšťové encefalitidy, břišního tyfu a žluté horečky u nemocných s AIRD není znám. Studie zabývající se účinností očkování proti influenze (u pacientů s RA, SLE, SSc a AAV) a očkování tetanovým toxoidem (u pacientů s RA a SLE) obecně ukázaly dostatečnou protilátkovou odpověď srovnatelnou s aplikací vakcín u zdravých kontrol. Pacienti s AIRD cestující do zemí s endemickým výskytem chorob by měli být očkováni podle doporučení pro obecnou populaci. Výjimkou je aplikace BCG vakcíny, perorální vakcíny proti poliomyelitidě, vakcíny proti orofaciálnímu břišnímu tyfu a vakcíny proti žluté zimnici, které obsahují živé oslabené mikroorganismy a mohly by u imunokompromitovaných pacientů s AIRD způsobit život ohrožující infekci.

Závěr

Doporučení pro očkování u pacientů s AIRD, jak bylo uvedeno výše, vychází ze současných důkazů ze systematického přehledu literatury a stanoviska vybraných odborníků v oblasti revmatologie, klinické imunologie, nefrologie, imunologie a infekčních onemocnění.

Zatím chybí randomizované kontrolované studie, které by sledovaly účinnost očkování u pacientů s AIRD. Morbidita a mortalita pro většinu pacientů s vakcinací preventabilními infekcemi se zvyšuje, zvláště pokud jsou léčeni intenzivnějšími imunosupresivními režimy. Doporučená vakcinace by proto měla být aplikována důsledněji. Účinnost vakcinace může být při současném podávání imunosupresivní terapie snížena. Pokud je to možné, je výhodné vakcínu aplikovat před zahájením (intenzivní) imunosupresivní léčby, zejména rituximabu. Kauzální vztah mezi vznikem nových AIRD nebo jiných autoimunitních onemocnění nebyl prokázán. Několik kontrolovaných studií neprokázalo žádný rozdíl ve výskytu AIRD po očkování při srovnání s neočkovanou populací, tyto studie však nebyly zaměřeny na výskyt specifických nežádoucích účinků, ale na účinnost vakcinace. Studie zaměřené primárně na výskyt nežádoucích účinků po vakcinaci by měly být provedeny v budoucnosti. Doporučení pro vakcinaci by měla být s ohledem na vývoj nových vakcín a dostupnost nových typů léků používaných v léčbě zánětlivých revmatologických onemocnění a s ohledem na nové informace a důkazy pravidelně aktualizována. 

---