Statiny – pilíř hypolipidemické terapie v prevenci kardiovaskulárních příhod

Datum publikace: 21. 7. 2020

Úvod

I přes veškeré léčebně preventivní počiny zůstávají aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) vedoucí příčinou předčasné morbidity a mortality jak ve vyspělých, tak stále častěji rovněž v rozvojových zemích. Dle posledních dostupných dat Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) se ASKVO podílela na standardizované úmrtnosti 44,0 % mužů, respektive 47,5 % žen v České republice [1].

ASKVO jsou podmíněna řadou rizikových faktorů (RF), jež se tradičně dělí na ovlivnitelné a neovlivnitelné. Mezi neovlivnitelné RF řadíme věk, pohlaví, pozitivní rodinnou anamnézu či genetické pozadí jedince. Ovlivnitelné RF, definované např. dle studie INTERHEART, zahrnují: dyslipidémii (DLP), arteriální hypertenzi (AH), diabetes mellitus (DM), kouření, abdominální typ obezity, nedostatek fyzické aktivity, psychosociální faktory, nevhodnou dietu nebo nadměrnou konzumaci alkoholu [2].

Klíčovou roli při manifestaci ASKVO sehrává zejména DLP, respektive zvýšený LDL cholesterol (LDL-c), což je v kontextu dnešních znalostí (doloženo mendelovsky randomizovanými studiemi) považováno za jediný kauzální RF ASKVO. Prevalence DLP je těžko predikovatelná, jelikož chybí její přesná definice; spíše se v této souvislosti hovoří o cílových hodnotách lipidogramu než o DLP jako takové. Například dle studie DEGS v německé populaci dospělých (ve věku 18–79 let) byla velmi vysoká, a to až 65 %! Intervence z hlediska DLP má tedy zásadní léčebně preventivní význam, kdy se dle některých autorů předpokládá, že adekvátním screeningem a léčbou RF lze předejít až o 80 % ASKVO [3, 4]. Základem léčby jsou vždy režimová opatření (tj. změny stravovacích návyků, dostatečná pohybová aktivita, zanechání kouření) a na ně navazující farmakoterapie. V případě léčby DLP jsou potom pilířem léčby statiny (preferenčně atorvastatin či rosuvastatin) – léky velmi dobře tolerované, efektivní, cenově dostupné a s minimem nežádoucích účinků.

Zároveň je nutno podotknout, že jednotlivé RF ASKVO se takřka nikdy nevyskytují izolovaně, ale typicky se kumulují. Současně se KV riziko z nich vyplývající nesčítá, nýbrž násobí. Proto je třeba po dílčích RF ASKVO aktivně pátrat a zavčas provádět adekvátní léčebně-preventivní intervence.

Koho a kdy léčit?

Před zahájením jakékoliv léčebné modality je nezbytné co nejpřesnější stanovení celkového KV rizika daného jedince.

V rámci primární prevence (u dosud asymptomatických „zdravých“ jedinců bez anamnézy ASKVO mladších 70 let) současná doporučení odkazují na využití tabulek SCORE (viz obr. 1), a to v populaci mužů starších 40 let, respektive žen starších 50 let nebo postmenopauzálních. Výpočtem dle tabulek SCORE získáme údaj o tom, jaká je pravděpodobnost úmrtí na KV příhodu – infarkt myokardu (IM) či cévní mozkovou příhodu (CMP) – v příštích 10 letech. Kalkulace takto vypočteného rizika může být dále modifikována, např. pozitivní rodinnou anamnézou, BMI, psychosociálními faktory, eventuálně stanovením koronárního kalciového skóre [5].

Obr. 1 Tabulka SCORE (upraveno dle [5])

Poněkud odlišná je situace u nemocných se známým KVO, DM nebo chronickým onemocněním ledvin, kteří automaticky spadají do kategorie vysokého či velmi vysokého KV rizika. Tyto skupiny nemocných by pak měly být léčeny komplexní kardioprotektivní farmakoterapií.

Dle KV rizika vypočteného dle SCORE či přítomných komorbidit řadíme pacienty do příslušných kategorií KV rizika. Od nich se potom nejen odvíjí intenzita léčby (základem jsou vždy režimová opatření), ale také cílová hodnota LDL-c. Dílčí kategorie KV rizika včetně cílových hodnot LDL-c jsou přehledně uvedeny v tab. 1.

Tab. 1 Kategorie KV rizika – cílové hodnoty LDL-c (upraveno dle [5])

Extrémní KV riziko: < 1,0 mmol/l	recidiva KV příhody do 2 let
Velmi vysoké KV riziko: < 1,4 mmol/l a snížení o ≥ 50 % hodnot před léčbou	dokumentovaná KV příhoda (klinicky či pomocí zobrazovacích metod) – akutní koronární syndrom (IM či nestabilní angina pectoris), stabilní angina pectoris, koronární revaskularizace, CMP, tranzitorní ischemická ataka ischemická choroba dolních končetin signifikantní pláty zjištění při UZ vyšetření či CT koronarografii DM s orgánovým poškozením, např. proteinurie, neuropatie či retinopatie DM s ≥ 3 RF ASKVO DM 1. typu v délce trvání > 20 let chronické onemocnění ledvin (CKD) s glomerulární filtrací (GF) < 0,5 ml/s/1,73m2 SCORE > 10 % familiární hypercholesterolemie (FH) s přítomným ASKVO nebo dalšími RF ASKVO
Vysoké KV riziko: < 1,8 mmol/l a snížení o ≥ 50 % hodnot před léčbou	markantně zvýšený 1 RF: TC > 8 mmol/l, LDL-c > 4,9 mmol/l nebo TK ≥ 180/110 mmHg DM bez orgánového postižení DM v délce trvání ≥ 10 let nebo s dalšími RF CKD s GF 0,5–0,99 ml/s/1,73m2 SCORE ≥ 5 % a < 10 % FH bez RF KVO
Střední KV riziko: < 2,6 mmol/l a snížení o ≥ 50 % hodnot před léčbou	DM 1. typu < 35 let DM 2. typu < 50 let s délkou trvání DM do 10 let, bez dalších RF ASKVO SCORE ≥ 1% a < 5 %
Nízké KV riziko: < 3,0 mmol/l	SCORE < 1 %

K přesnější determinaci rizika u osob starších 70 let bohužel nejsou k dispozici žádné další prostředky. V případě indikace (zahájení, pokračování, vysazení) hypolipidemické terapie – statinů – musíme vždy brát zřetel nejen na KV riziko, ale i na stav pacienta, jeho předpokládanou délku dožití (alespoň 1–2 roky), možnosti adherence k léčbě, komorbidity nebo riziko lékových interakcí.

Práce zabývající se touto problematikou dokládají, že bezesporu budou z léčby profitovat senioři v sekundární prevenci, případně starší diabetici bez anamnézy KVO, tj. v primární prevenci. Jasná doporučení odborných společností však toho času chybí a indikace léčby do jisté míry závisí na klinickém úsudku lékaře [6].

Jaká máme k dispozici data podporující využití statinů v primární prevenci?

Studie WOSCOPS – první placebem kontrolovaná primárně preventivní studie publikovaná v roce 1995 – dokumentovala významnou redukci relativního rizika (RRR) nefatálních IM a koronárních úmrtí v populaci mužů ve věku 45–64 let s průměrných celkovým cholesterolem 5 mmol/l léčených pravastatinem 40 mg, a to o 31 % [7]. Follow-up zařazených pokračovalo další 2 desetiletí a v roce 2016 byla publikována data dokumentující trvající pokles celkové i KV mortality (RRR 13 %, resp. 21 %) v léčené větvi sledovaných [8]. Post-hoc analýza WOSCOPS zahrnující muže s LDL-c > 5 mmol/l dokonce ukazuje, že díky podávání pravastatinu lze docílit až 27% RRR ASKVO [9].

Velmi slibné výsledky přinesla také studie ASCOT-LLA, jež randomizovala diabetiky 2. typu s minimálně 3 dalšími RF ASKVO (avšak bez manifestace KVO) k atorvastatinu 10 mg proti placebu. Během průměrně 3letého sledování došlo k signifikantní RRR KV příhod/intervencí o 23 %, přičemž pokles výskytu koronárních příhod (o 16 %) a CMP (o 33 %) nedosáhl statistické významnosti [10].

Za zmínku jistě stojí také placebem kontrolovaná studie CARDS, jež sledovala pacienty s DM 2. typu bez manifestního ASKVO či DLP. Do studie bylo celkem zavzato 2838 diabetiků, kteří byli randomizováni buď k léčbě atorvastatinem 10 mg, nebo k podávání placeba. Vzhledem k dříve dosažené efektivitě podávané léčby došlo nakonec k předčasnému ukončení studie, přičemž průměrná doba sledování činila necelé 4 roky. Bylo docíleno RRR akutních koronárních příhod o 36 %, koronárních revaskularizací o 31 %, CMP o 48 % a celkové mortality o 27 %, a to za současně prokázané bezpečnosti podávané medikace, kdy se výskyt nežádoucích příhod nelišil od placeba [11].

Velká metaanalýza CTTC (Cholesterol Treatment Trialist Collaboration), hodnotící 22 studií se statiny podávanými v primární prevenci, doložila RRR celkové mortality o 9 %, s number needed to treat (NNT) 50 při předpokládaném horizontu sledování 5 let [12]. Obdobné výsledky vyplynuly také z velké cochraneovské analýzy 18 primárně preventivních statinových studií, kdy byla pozorována RRR celkové mortality o 14 % a současně bylo spočteno, že díky léčbě statiny lze zabránit 18 příhodám na 1000 sledovaných [13].

Často kladenou otázkou zůstává indikace statinů (iniciace, úprava či ukončení léčby) u seniorů vyššího věku, tj. zejména starších 70 let. Ramos et al. zkoumali vliv léčby statiny v rámci primární prevenci na výskyt ASKVO, respektive KV mortalitu u pacientů starších 75 let s/bez DM. Z výsledků této práce bylo patrné, že u seniorů bez anamnézy DM nedošlo k poklesu ani celkové, ani KV mortality, avšak zcela jinak tomu bylo v populaci s DM, kdy léčba podmínila redukci jak celkové, tak KV mortality, jakkoliv se tento efekt postupně ztrácel po dosažení 85 let věku a zcela vymizel v populaci devadesátníků [14].

V současnosti lze dohledat řadu prací zkoumajících přínos statinové terapie právě u seniorů různého věku, ne vždy ovšem s jednotným závěrem. Obecně lze pouze konstatovat, že její role v sekundární prevenci je neoddiskutovatelná a jsou v tomto případě indikované bez pochyb, avšak stran primární prevence je situace ne zcela jednoznačná a více závislá na klinickém úsudku ošetřujícího lékaře. Snad do této problematiky vnese jasno právě probíhající australská studie STAREE (Statins in Reducting Events in Elderly), jež zkoumá podávání atorvastatinu v primární prevenci u seniorů různého věku (předpokládané ukončení je stanoveno na rok 2023).

Jakou máme evidenci pro podávání statinů v sekundární prevenci?

Mach et al. publikovali v roce 2018 rozsáhlou metaanalýzu 19 sekundárně preventivních studií (statinových i nestatinových), přičemž si kladli za cíl zhodnotit nejen význam poklesu LDL-c na výskyt KV příhod, ale také srovnat klinické výstupy různých léčebných schémat. Celkově bylo do této práce zahrnuto 15 randomizovaných studií statinových, 3 s inhibitory PCSK9 a 1 s ezetimibem (výběr z dat stěžejních studií je uveden v tab. 2). Jednalo se o populace s více než 500 pacienty, se sledováním po dobu alespoň 1 roku. Zařazení účastníci (celkem 152 507, sledování v průměru necelé 4 roky) byli randomizováni k více či méně intenzivní hypolipidemické terapii (definováno jako: statin vs. placebo/bez léčby, intenzivní vs. méně intenzivní léčba statiny a nestatinové hypolipidemikum (NH, podávané při chronické terapii statiny) vs. placebo (resp. chronická terapie statiny). Primárním kompozitním sledovaným cílem byl výskyt KV mortality, IM, koronárních revaskularizací a CMP; sekundární pak obsahoval výskyt celkové, resp. KV mortality, IM, CMP a koronárních revaskularizací. Během 4 let sledování došlo v intenzivněji léčené větvi k RRR primárního endpointu o 19 %, přičemž podrobnější analýza je shrnuta v tab. 3 a 4.

Tab. 2 Přehled části studií – zdroje dat metaanalýzy Mach et al. (upraveno dle [15])

Studie	Intenzivní léčba	Méně intenzivní léčba	Délka sledování (roky)	Primární endpoint (RRR)
4S	simvastatin 20–40 mg	placebo	5,4	–31 %
CARE	pravastatin 40 mg	placebo	5	–23 %
PROVE-IT	atorvastatin 80 mg	pravastatin 40 mg	2	–15 %
IDEAL	atorvastatin 40–80 mg	simvastatin 20–40 mg	4,8	–12 %
TNT	atorvastatin 80 mg	atorvastatin 10 mg	4,9	–21 %
IMPROVE-IT	ezetimib 10 mg + simvastatin 40 mg	placebo + simvastatin 40 mg	6	–6 %
ODDYSEY LONG TERM	alirocumab 150mg + statin	placebo + statin	1,34	–15 %
FOURIER	evolocumab + statin	placebo + statin	2,2	–16 %

Tab. 3 Vliv dílčích léčebných schémat na výskyt primárního endpointu (upraveno dle [15])

Léčebné schéma	RRR primárního endpointu
Statin vs. placebo/bez léčby	–33 %
Intenzivní vs. méně intenzivní léčba statiny	–22 %
NH vs. placebo (při chronické terapii statiny)	–15 %

Prospěch z redukce LDL-c z hlediska výskytu primárního endpointu byl evidentní nejen u všech statinových studií, ale také u těch s ezetimibem či inhibitory PCSK9. Z doplněných analýz dále vyplynulo, že největší profit z léčby měli pacienti s vyššími vstupními hodnotami LDL-c, respektive ti s nejvyšší poklesem LDL-c během léčby.

Regresní metaanalýza dokonce poukázala na inverzní asociaci mezi RR primárního endpointu a redukcí LDL-c, kdy bylo doloženo, že každým snížením LDL-c o 1 mmol/l lze dosáhnout 19% RRR hlavních KV příhod.

Stran sekundárního endpointu byl pozorován signifikantní pokles RR celkové mortality o 10 %, KV mortality o 14 %, IM o 24 %, CMP o 19 % a koronárních revaskularizací o 19 %, a to opět ve prospěch intenzivnější léčby [15].

Vliv intenzivní léčby v dílčích subpopulacích na redukci KV či celkové mortality je uveden v tab. 4.

Tab. 4 Vliv dílčích léčebných schémat na celkovou a KV mortalitu (upraveno dle [15])

Léčebné schéma	Celková mortalita (RRR)	KV mortalita (RRR)
Statin vs. placebo/bez léčby	–15 %	–22 %
Intenzivní vs. méně intenzivní léčba statiny	–5 %	–4 %
NH vs. placebo (při chronické terapii statiny)	–1 %	0 %

Souhrnně lze konstatovat, že intenzivní hypolipidemická léčba (a to i kombinační s ezetimibem či inhibitory PCSK9) podávaná ve velmi vysoce rizikové cílové populaci podmiňuje pokles nejen KV morbidity, ale také mortality, a to přímo úměrně výši poklesu LDL-c (nezávisle na jeho vstupních hodnotách).

Je léčba statiny bezpečná?

Každá indikovaná léčba má svá rizika a při její preskripci je vždy nutno brát v potaz poměr rizik a benefitů z ní vyplývajících. Obdobně je tomu také v případě léčby statiny. V médiích, mezi laickou, ale bohužel často i odbornou veřejností se šíří zvěsti o četných a závažných NÚ statinů, kdy mezi nejčastěji probírané patří myopatie, myalgie, rhabdomyolýza, elevace jaterních testů (zejména transamináz), rozvoj DM či poruchy kognitivních funkcí. Jsou statiny skutečně tak nebezpečnými léky? Ne zcela…

Zmiňme úvodem nejčastěji diskutované myalgie či myopatie. Dle dat z klinických studií je zřejmé, že se jedná o komplikace zcela výjimečné – četnost jejich výskytu je uváděna 0,5 na 1000 případů za 5 let. Ještě zajímavější data na toto téma vzešla z velké metaanalýzy 14 primárně preventivních studií, kdy během doby sledování nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu svalových obtíží v léčených a placebových větvích dílčích studií. Pro klinickou praxi je vždy důležité rozlišit, zda myopatie/myalgie souvisí s podávanou léčbou; pro tyto účely byl již před lety publikován algoritmus řešení svalových obtíží dostupný v aktuálních doporučeních pro management DLP. I pokud by eventuální souvislost s léčbou statiny prokázána byla, z praxe víme, že redukcí dávky, výměnou preparátu, alternativním podáváním statinu nebo kombinační léčbou dochází ve většině případů k vymizení obtíží nemocného a k jeho dobré adherenci k léčbě.

S elevací jaterních testů (JT; především ALT a AST) jakožto NÚ statinů se nejčastěji setkáváme v prvních 6 měsících léčby, přičemž tento vzestup probíhá zpravidla asymptomaticky a odeznívá po deeskalaci či vysazení léčby. Současné guidelines nedoporučují rutinní kontroly JT; tyto by měly být vyšetřeny pouze v indikovaných případech, tj. při iniciaci léčby, změně dávky nebo v klinicky odůvodněných případech (při obtížích pacienta). Tato skutečnost dobře odráží bezpečnost a obecně dobrou toleranci léčby statiny. Specifickou skupinu pak tvoří senioři, u kterých je sice situace obdobná, ale výskyt těchto NÚ může být nepříznivě ovlivněn v kontextu polymorbidity, polypragramazie (resp. lékových interakcí), případně alterovaným metabolismem. Proto je nutné u této populace léčbu postupně titrovat za pravidelných kontrol.

„Kvůli statinům dostanu cukrovku!“ je další věta často slýchaná v klinické praxi. Jak tomu ovšem ve skutečnosti je? Dle současné evidence se zdá, že podávání (zejména vysoce dávkovaných) statinů sice může být asociováno s rizikem rozvoje DM, avšak především u jedinců s již známou poruchou glukózové tolerance, obezitou nebo obecněji s vyjádřeným metabolickým syndromem [16]. Je třeba mít na paměti, že redukce KV rizika získaná statinovou léčbou zcela převažuje potenciální riziko rozvoje DM a bylo by chybou statiny v tomto duchu kontraindikovat. Kruciální je povědomí o této skutečnosti, její screening a eventuální navazující léčebná intervence. Pro klinickou praxi máme dokonce k dispozici jednoduchý prediktor rizika rozvoje diabetu u sledovaných pacientů (viz tab. 5).

Parametry	Hodnota	Skóre
Věk	< 40 let 40–49 let 50–59 let ≥ 60 let	0 bodů 1 bod 2 body 3 body
Pohlaví	žena muž	0 bodů 1 bod
Gestační diabetes	NE ANO	0 bodů 1 bod
DM v rodinné anamnéze: matka, otec, bratr, sestra	NE ANO	0 bodů 1 bod
Arteriální hypertenze	NE ANO	0 bodů 1 bod
Fyzická aktivita	NE ANO	0 bodů 1 bod
BMI	< 25 kg/m2 25 – 29,9 kg/m2 30 – 39,9 kg/m2 40 a více kg/m2	0 bodů 1 bod 2 body 3 body
Skóre ≥ 5 = pacient ve zvýšeném riziku rozvoje DM 2. typu

Negativní dopad statinové léčby na deteriorace kognitivních funkcí je dnes již vyvrácen. Například Zhu et al. publikovali v roce 2018 metaanalýzu 23 statinových studií, jejichž populace tvořily 2 miliony pacientů s demencí a zdravé kontroly. Během doby sledování došlo díky léčbě statiny nejen ke snížení rizika rozvoje demence (platí zejména pro atorvastatin a simvastatin) a zlepšení kognitivních funkcí (měřeno pomocí MMSE – Mini-Mental State Examination), ale také k poklesu několika patologických neuromarkerů u nemocných léčených právě statiny [17].

Je třeba se bát nízkých hladin cholesterolu? Odpověď je jednoduchá: Ne! Prvotní obavy z nízké hladiny cholesterolu vzešly ze starších epidemiologických studií, z nichž vyplynulo, že nižší hladiny jsou asociovány s vyšší celkovou mortalitou, dokonce se svého času hovořilo o tzv. paradoxu nízkého cholesterolu ve stáří. Ten byl následně vyvrácen mendelovskými studiemi a jeho vysvětlení netkví v arteficiální redukci hladiny cholesterolu léčbou, nýbrž v tom, že nízké hladiny jsou důsledkem fyziologického stárnutí, respektive markerem maligního (často subklinického) onemocnění [18]. Bezpečnost velmi nízkých hladin cholesterolu byla prokázána také ve velkých studiích s inhibitory PCSK9.

Jaké statiny máme v současnosti na trhu?

Momentálně lze preskribovat volně či ve fixních kombinacích 6 různých účinných látek, a sice simvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin a atorvastatin. Efekt jejich podávání na hladiny krevních lipidů je názorně uveden v grafu na obr. 2.

Obr. 2 Efekt dávky podávaných statinů na redukci LDL-C (%), upraveno dle [19]

Pozn.: ATOR – atorvastatin, FLUVA – fluvastatin, LOVA – lovastatin, PRAVA – pravastatin, SIMVA – simvastatin, ROSU – rosuvastatin.

Je na místě poznamenat, že preferenčně bychom měli volit moderní potentní statiny – atorvastatin (vhodný i u pacientů s renálním selháním) či rosuvastatin. Tyto pak titrovat do maximální nebo maximální tolerované dávky, případně je využít v rámci kombinací s dalšími hypolipidemiky.

Stran času podávání je třeba znovu zdůraznit, že jak u atorvastatinu, tak u rosuvastatinu nemá doba podání (ráno vs. večer) vliv na jejich účinnost (jakkoliv u starších statinů je doporučováno jejich večerní podání).

I léčba statiny může být ukončena…

V klinické praxi se často potýkáme s problémem, zda a za jakých podmínek terapii statiny ukončit. Léčba jako taková ztrácí význam u pacientů, kteří se potýkají s onemocněním výrazně zkracujícím jejich délku přežití (na 6–12 měsíců), což je typicky u osob v terminální fázi nemoci. Léčba se ukončuje také v kontextu statinové intolerance, avšak vždy by měla být vyzkoušena redukce dávky, případně výměna preparátů nebo pokus o jeho alternativní podávání [6].

Pár slov závěrem…

U málokterých lékových skupin máme k dispozici tolik evidence jako právě u statinů. Studie zaměřené jak na primární, tak na sekundární prevenci ASKVO řadí statiny k lékům s vysokou účinností a bezpečností, s minimem nežádoucích účinků (často preventabilních). Základem preventivních opatření je vždy identifikace dílčích RF, přesné určení celkového KV rizika daného jedince a na něj navazující léčebná intervence.

---