Sekvenční léčba schizofrenie

Datum publikace: 26. 2. 2024

Sekvenční léčba schizofrenie

1. Úvod

Schizofrenie je závažná duševní porucha, která může zásadním způsobem ovlivňovat a narušovat život člověka. Každá epizoda, období po akutní epizodě i období mezi epizodami klade na lékaře i samotného pacienta nároky, které se liší v závislosti na aktuální fázi poruchy. V tomto ohledu lze hovořit o tzv. sekvenční léčbě schizofrenie, což je kognitivní rámec, pomocí kterého lze konceptualizovat jednotlivé fáze léčby a její priority.

Cíle léčby schizofrenie do jisté míry odrážejí změny terapeutického paradigmatu v psychiatrii, které se udály v posledních desetiletích, kdy se pozornost postupně přesouvá od prostého zajištění bezpečnosti pacienta a jeho okolí přes kontrolu akutních pozitivních a následně i negativních příznaků (symptomatická remise), obnovu funkce pacienta (funkční remise) až po zlepšení kvality života a celkové pohody pacienta (zotavení, recovery).

Dle terapeutických vodítek lze léčbu schizofrenie rozdělit do tří fází: akutní, pokračovací a udržovací. V každé fázi vystupuje do popředí jiný cíl terapie (viz tab. 1).

  

Tab. 1  Konceptualizace sekvenční léčby schizofrenie
	Fáze léčby	Cíl
	Akutní	zajištění bezpečnosti pacienta a jeho okolí
		symptomatická remise
	Stabilizační	funkční remise
	Udržovací	zotavení

  

V následujícím textu se pokusíme o shrnutí prvků významných pro sekvenční léčbu schizofrenie, tedy dopady onemocnění na jedince (příznaky, funkční dopady a vliv na kvalitu života), léčbu v jeho jednotlivých fázích a nakonec opatření pro zajištění co nejlepšího zdraví a pohody pacienta. 

  

2. Schizofrenie a její dopady

Příznaky schizofrenie se obvykle dělí do několika skupin. V případě 2 skupin se popisují pozitivní a negativní příznaky, v případě dělení do 4 skupin pak pozitivní, negativní, kognitivní a afektivní příznaky.

11. vydání Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-11) (WHO, 2019) umožňuje po stanovení diagnózy schizofrenie nebo jiné primární psychózy podrobněji popsat přítomné příznaky pomocí systému tzv. postkoordinace. Tento systém umožňuje k primární diagnóze (v tomto případě schizofrenie nebo jiné primární psychotické poruchy) přiřadit upřesňující diagnózy (v tomto případě ze skupiny „Symptomatické manifestace primárních psychotických poruch“). V MKN-11 tak lze popsat tyto symptomatické manifestace:

• pozitivní příznaky
• negativní příznaky
• depresivní příznaky
• manické příznaky
• psychomotorické příznaky
• kognitivní příznaky

Tíže těchto příznaků může být hodnocena specifikátorem na 4bodové stupnici:

• nepřítomné (none)
• mírné (mild)
• střední (moderate)
• závažné (severe)

Schizofrenie může vést k ohrožení života při suicidálních ideacích či tendencích.

Dále vede k funkčnímu postižení, tj. dlouhodobé pracovní neschopnosti až invalidizaci, a významnému narušení kvality života.

Priority terapie v jednotlivých fázích léčby jsou shrnuty v tab. 2. Nutno podotknout, že se jedná o optimální cíle v jednotlivých fázích. Existují například pacienti, u nichž pozitivní příznaky (např. verbálně auditivní halucinace) přetrvávají i v pokračovací nebo udržovací fázi. Nicméně v tomto období se priorita přesouvá k celkovému zlepšení funkce pacienta a kvality života. Případné reziduální symptomy je ale nadále potřebné brát na vědomí, pokud pacienta výraznou měrou ovlivňují. 

  

Tab. 2  Priority v jednotlivých fázích sekvenční terapie
	Příznaky	Akutní fáze	Pokračovací fáze	Udržovací fáze
	agitovanost	x
	suicidalita	x	x	x
	pozitivní	x
	negativní		x	x
	afektivní		x	x
	kognitivní		x	x
	kvalita života		x	x
	funkční dopady		x	x
	zotavení			x

2.1 Symptomatické manifestace psychotických poruch

Pozitivní symptomy

Zahrnují podle MKN-11 perzistující bludy, halucinace (většinou verbální sluchové), narušené myšlení (rozvolnění asociací, tangenciální, paralogické či nekoherentní myšlení), výrazně dezorganizované chování (bizarní nebo nezaměřené) a prožitky pasivity a ovládání (tj. že pocity, impulzy či myšlenky ovládá vnější síla).

Negativní symptomy

Tyto příznaky jsou popisovány jako oploštění emocí, anhedonie, narušení až ztráta vůle a motivace, sociální stažení a chudost řeči. Uváděná prevalence symptomů se může lišit v závislosti na použité definici, nicméně je potřeba mít na vědomí, že až 60 % pacientů se schizofrenií má prominentní nebo predominantní negativní symptomy, které jsou klinicky relevantní a vyžadují léčbu (Correll & Schooler, 2020).

Tyto primární negativní příznaky, jež jsou důsledkem psychotické poruchy, je nutné odlišit od příznaků, které vznikají v souvislosti s neadekvátně zaléčenými či perzistujícími pozitivními příznaky, komorbidní depresí, nežádoucími účinky antipsychotik, nadužíváním psychoaktivních látek nebo sociální izolací. Tyto příznaky se někdy označují jako tzv. sekundární negativní příznaky (Correll & Schooler, 2020).

Pokud sekundární negativní symptomy překryjí primární negativní příznaky, může dojít k nesprávnému klinickému dojmu zhoršení deficitních příznaků a progrese nemoci. To může vést k nevhodné volbě terapeutické strategie, zejména navýšení léků blokujících dopaminovou transmisi (Correll & Schooler, 2020).

Afektivní symptomy

Dle MKN-11 se v rámci primárních psychotických poruch mohou objevovat jak depresivní, tak manické příznaky. U pacientů se schizofrenií se depresivní symptomatologie může manifestovat také jako komorbidní depresivní porucha. Její celková prevalence se u schizofrenie udává cca 40 %, ale liší se v závislosti na fázi poruchy. Deprese se vyskytuje cca u 60 % pacientů v akutní fázi, u nemocných s chronickým průběhem cca ve 20 % a po prodělané první epizodě v 50 % (Upthegrove et al., 2016). Pokud je na danou problematiku nahlíženo longitudinálně, ukazuje se, že až 80 % všech pacientů zažije během časné fáze jednou či vícekrát depresivní epizodu (Upthegrove et al., 2016).

Psychomotorické příznaky

V této skupině jsou zahrnuty alterace psychomotorické aktivity ve smyslu jejího zvýšení (zvýšená psychomotorická aktivita, psychomotorický neklid, agitovanost, stereotypní pohyby, grimasování apod.) či naopak snížení (zpomalení psychomotorického tempa nebo řeči, mutismus, stupor apod.). V případě plně rozvinutého katatonního syndromu lze dle MKN-11 stanovit komorbidní diagnózu „Katatonie asociovaná s jinými duševními poruchami“.

Kognitivní příznaky

Kognitivní deficit je dalším jádrovým symptomem schizofrenie. Jeho přítomnost a závažnost je individuální a souvisí s premorbidní úrovní kognitivních funkcí (Joyce & Roiser, 2007). Mezi narušené neurokognitivní domény patří pozornost, rychlost zpracování informací, verbální a vizuální paměť, pracovní paměť a exekutivní funkce (Dickinson et al., 2011; Nuechterlein et al., 2004, 2008). Domény narušené sociální kognice pak zahrnují zpracovávání emocí, atribuční styly, teorii mysli, sociální percepci (Green et al., 2020; Pinkham et al., 2016, 2018) a metakognici (Lysaker et al., 2010, 2013; Lysaker & Hasson‐Ohayon, 2021).

Závažnost narušení vykazuje značný stupeň interindividuální heterogenity (Joyce & Roiser, 2007), nicméně obecně je výraznější v akutní fázi. V dalším průběhu poruchy se jeví relativně stabilní, s výjimkou pracovní paměti a sociální kognice, které se zdají být více narušeny v chronických fázích onemocnění, což naznačuje přítomnost omezeného, ale přesto progresivního zhoršování (McCleery et al., 2014).

2.2 Náhled na onemocnění

Vytvoření kvalitního náhledu na nemoc zlepšuje spolupráci pacienta při léčbě, terapeutické výsledky a kvalitu života. Bohužel náhled na onemocnění či nozognoze v případě schizofrenie v mnoha případech chybí, což vede k limitované spolupráci v rámci další léčby. Naprostá absence nozognoze (anozognoze) způsobuje svévolné vysazování léků, což vede k relapsu onemocnění, často k akutní hospitalizaci a může zhoršovat průběh onemocnění, podílet se na chronifikaci potíží, farmakorezistenci, perzistenci některých symptomů a neúplné remisi. U některých pacientů se podaří dosáhnout alespoň parciálního náhledu, u jiných bohužel nikoliv, což je následně spojeno s velmi nepříznivou prognózou a další progresí či chronifikací nemoci.

Náhled je považován za multidimenzionální konstrukt s odlišnými, ale vzájemně souvisejícími doménami (Lincoln et al., 2006). Obvykle se zmiňují 4 hlavní subdomény: 

1. uvědomění si nemoci (awareness of illness)
2. uvědomění si důsledků (či následků) nemoci (consequences of illness)
3. uvědomění si potřeby léčby (need for treatment)
4. atribuce/přisuzování nemoci (illness attribution)

Zajímavá je existence tzv. paradoxu náhledu, kterou se zabývala metaanalýza z roku 2020. Konstatuje, že celková míra náhledu je nepřímo úměrná kvalitě života. Závažnost psychopatologie však ovlivňovala tento vztah, tj. její větší závažnost oslabovala tuto nepřímou úměru. Pokud se autoři zaměřili na jednotlivé subdomény, nepřímá úměra byla pouze v subdoméně uvědomování si nemoci, u ostatních nikoliv (Davis et al., 2020).

2.3 Dopady schizofrenie

Kromě samotných příznaků má schizofrenie závažný dopad na kvalitu života a celkové fungování jedince v důležitých oblastech života, což se odráží i v ekonomické oblasti.

Kvalita života

Kvalita života v lékařském kontextu odkazuje na obecnou pohodu jedince a zahrnuje nejen zdraví, ale také prvky, jako jsou fyzická, mentální a sociální pohoda. Hodnotí dopad zdravotního stavu a léčby na schopnost jedince žít naplněný a produktivní život (WHO, 2022).

Je možné ji hodnotit řadou škál. Jednou z často používaných je škála hodnocení kvality života Světové zdravotnické organizace WHOQOL-BREF (krátká verze). Hodnotí kvalitu života ve 4 doménách: fyzické, psychické, sociální a environmentální zdraví. Narušení kvality života je u pacientů se schizofrenií časté, recentní metaanalýza zjistila jeho přítomnost ve většině z 18 zařazených studií případů a kontrol (Özden et al., 2023).

Ekonomické dopady

Tyto dopady mohou být hodnoceny různými metrikami. Jednou z nejčastěji užívaných je YLD (years lived with disability, tj. roky ztracené životem s postižením), což je měřítko používané v oblasti veřejného zdraví, které vyjadřuje počet let strávených s nějakým druhem zdravotního postižení. V roce 2019 představovala schizofrenie 1,78 % všech YLD při celkové prevalenci 0,45 %. Pro srovnání: na prvních 3 místech YLD byly ve stejném roce bolesti zad (7,41 % YLD při 7,46% prevalenci), depresivní porucha (5,45 % YLD při 3,76% prevalenci) a bolesti hlavy (5,37 % YLD při 34,98% prevalenci). Poměr YLD a prevalence u schizofrenie tak naznačuje významnou individuální zátěž, jakou schizofrenie pro jedince představuje (Global Burden of Disease Collaborative Network, 2020).

Při výpočtu YLD se užívají tzv. váhy postižení (disability weights), empirické měřítko snížení pracovní schopnosti u určitého onemocnění nebo poruchy. Mohou dosahovat hodnoty od 0 (plné zdraví) do 1 (smrt). Váhy postižení vybraných duševních poruch jsou znázorněny na obr. 1.

  

Obr. 1  Váhy postižení vybraných duševních poruch

  

2.4 Osobní zotavení

Kromě klinického zotavení, tedy zmírnění akutních psychotických příznaků (symptomatické remise) a zlepšení funkce (funkční remise), se v psychiatrické léčbě stále více vyzdvihuje dosažení tzv. osobního zotavení (personal recovery) (Skar-Fröding et al., 2021).

Osobní zotavení je proces změny vlastních postojů, hodnot, pocitů, cílů a dovedností pacientů, aby mohli žít spokojený život v rámci omezení způsobených nemocí (Anthony, 1993). Jako hlavní složky osobního zotavení se uvádějí propojenost (connectedness), naděje (hope), identita (identity), pocit smyslu (purpose) a důvěra ve vlastní schopnosti (do češtiny překládáno jako „zmocnění“, anglicky empowerment), které jsou souhrnně označovány jako rámec CHIME (Beckers et al., 2022).

Míru zotavení můžeme hodnotit prostřednictvím osobních výpovědí pacientů, mírou dosažení jednotlivých složek rámce CHIME, specifickými dotazníky nebo nepřímo měřením kvality života (Beckers et al., 2022).

Osobní zotavení lze považovat za nejvyšší metu léčby duševních poruch. Jedná se o proces, který je subjektivní, individuální a dynamický. Je nutné mít na zřeteli, že v procesu zotavení je lékař toliko průvodcem pacienta a že různí lidé dosahují zotavení různým tempem.

  

3 Léčba schizofrenie

V léčbě schizofrenie se uplatňují jak farmakologické, tak nefarmakologické metody. Nejedná se o konkurenční přístupy, nýbrž složky, které se vzájemně doplňují a podporují v péči o pacienty s touto závažnou chorobou. Důležitý je multidisciplinární přístup a komplexnost péče (Masopust et al., 2022).

Cílem farmakoterapie je co nejvíce ovlivnit symptomy při současném výskytu co nejmenšího množství nežádoucích účinků. Nefarmakologické přístupy zahrnují zejména edukaci, psychoterapii, spolupráci s terénními týmy a komunitními službami. V určitých případech ale naleznou uplatnění také nefarmakologické přístupy biologické psychiatrie, jako je elektrokonvulzivní terapie (ECT) a repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS).

V různých fázích terapie vystupují do popředí různé terapeutické modality a z hlediska farmakoterapie také různá psychofarmaka. Jinak tedy vypadá léčba ve fázi akutní, stabilizační či udržovací. Obecně v pozdějších fázích léčby narůstá význam nefarmakologických nebiologických postupů a v případě farmakoterapie se těžiště přesouvá k léčivům s lepší snášenlivostí a lepším ovlivněním negativních, afektivních a kognitivních příznaků.

3.1 Farmakoterapie

V léčbě schizofrenie využíváme na prvním místě antipsychotika (AP). K dispozici je řada antipsychotik s různým mechanismem účinku a profilem žádoucích i nežádoucích účinků. Klasicky se antipsychotika dělí na starší 1. generaci (AP1G) a novější 2. generaci (AP2G).

Na trhu se v posledních letech objevují antipsychotika, která mají lepší profil nežádoucích účinků a jsou pacientem lépe tolerovány. Nejnovějšími látkami v antipsychotickém armamentariu jsou 2 preparáty ze skupiny parciálních dopaminových agonistů (kariprazin, brexpiprazol) a nový zástupce ze skupiny serotoninových a dopaminových antagonistů (SDA) lurasidon. Jejich užití je vhodné zvážit ve stabilizační a udržovací léčbě schizofrenie, pokud se proces zlepšování stavu zastavil na určitém stupni, tj. z důvodu přetrvávajících příznaků (např. negativních) nebo nežádoucích účinků stávající medikace apod.

Současně jsou k dispozici také dlouhodobě působící injekční antipsychotika (LAI), jež lze využít u pacientů s neadherencí k léčbě a častým vysazováním medikace s následnými relapsy onemocnění. Tyto preparáty jsou dostupné s několika účinnými látkami ze skupiny AP 2. generace (risperidon, paliperidon palmitát, aripiprazol, olanzapin), ale rovněž jsou nadále k dispozici i AP 1. generace (haloperidol dekanoát, zuklopenthixol, flufenazin, flupenthixol). Interval podávání činí nejčastěji 4 týdny, nejdelší je 12 týdnů u paliperidonu palmitátu. S výhodou je podávání AP 2. generace pro lepší profil nežádoucích, ale i žádoucích účinků.

Volba antipsychotika by měla být u každého pacienta individuální, hovoříme tak o individualizované terapii. Preparát by měl být volen na základě klinického obrazu, eventuální přítomnosti komorbidit, citlivosti vůči nežádoucím účinkům, ale i subjektivní preference pacienta a s ohledem na plán navazující udržovací léčby (Kašpárek & Ustohal, 2018). Současně je důležité si uvědomit, že antipsychotika mohou být odlišná v různých fázích léčby. Je účelné zaměřit se na jednotlivé fáze léčby nemoci a kombinovat různé farmakologické i psychosociální intervence. Je doporučena kontinuální léčba antipsychotiky, která je účinnější než léčba přerušovaná (Kašpárek & Ustohal, 2018). 

Farmakoterapie v akutní fázi

Akutní fáze je období do odeznění akutních příznaků. Trvá obvykle týdny, nejčastěji 4–6. Změna antipsychotika by měla následovat po 4–6týdenním terapeutickém pokusu s dostatečnými dávkami při ověřené adherenci a nedostatečném efektu. Nicméně při nepřítomnosti klinicky významné změny stavu po 14 dnech léčby lze případně provést změnu dříve (Samara et al., 2015).

Základní terapeutickou modalitou je antipsychotická léčba. Dle doporučení a studií mají všechna registrovaná AP dostatečnou úroveň evidence účinnosti pro léčbu akutní epizody schizofrenie (Leucht et al., 2017). Jak již bylo zmíněno, terapie by měla být volena individuálně s ohledem na další klinické parametry.

Z dostupné literatury vyplývá, že AP 2. generace jsou účinnější než AP 1. generace (Davis et al., 2003), klozapin, olanzapin, risperidon a amisulprid vykazují vyšší účinnost než ostatní AP (Citrome, 2012; Leucht et al., 2013) a olanzapin, amisulprid, risperidon a kvetiapin jsou účinnější než AP 1. generace (Zhang et al., 2013).

Důležitost časného záchytu a léčby rozvíjející se psychotické epizody lze demonstrovat na skutečnosti, že u pacientů s první epizodou schizofrenie je relativně vysoká terapeutická odpověď a včasné zahájení léčby je spojené s její vyšší účinností (Zhu et al., 2017).

Agitovanost a agrese je významným symptomem akutní fáze psychotické epizody, která může vést k ohrožení pacienta nebo jeho okolí. Při léčbě těchto symptomů se doporučuje preferovat perorální rychle rozpustné formy terapie nebo parenterální aplikaci v případě nemožnosti využití perorální medikace, při výrazné agresi a nespolupráci. Lze využít antipsychotika (olanzapin, aripiprazol, loxapin, haloperidol) a benzodiazepiny (BZD) (Kašpárek & Ustohal, 2018). Haloperidol je účinný, ale má řadu nežádoucích účinků, jeho účinnost je srovnatelná s lorazepamem (Ostinelli et al., 2017). Olanzapin je účinnější než haloperidol (Dundar et al., 2016). Kombinace AP s BZD není účinnější než monoterapie (Gillies et al., 2013). K redukci agresivity lze v některých situacích použít kombinaci valproátu a antipsychotika (Wang et al., 2016).

Farmakorezistence je definovaná jako selhání minimálně 2 antipsychotických režimů podávaných v dostatečné dávce a po dostatečný čas. V takovém případě lze zvažovat v první řadě klozapin, který má v léčbě schizofrenie výsadní postavení, protože vykazuje vyšší účinnost než ostatní antipsychotika (Siskind et al., 2016; Souza et al., 2013).

Co se týká kombinace antipsychotik, nejsou k dispozici kvalitní důkazy o účinnosti takového postupu mimo kombinace s klozapinem (Galling et al., 2017; Ortiz-Orendain et al., 2017).

Další efektivní možností v případě farmakorezistence je elektrokonvulzivní terapie (ECT), která představuje rychle účinkující augmentaci AP léčby obecně ve smyslu zlepšení symptomů a dosažení remise (Zheng et al., 2016).

Farmakoterapie ve stabilizační fázi

Stabilizační fáze navazuje na akutní fázi. Je to období 3–6 měsíců. Cílem je prevence časného relapsu, udržení a stabilizace remise, upevnění terapeutického vztahu, vznik a rozvoj náhledu a podpora spolupráce. Dále je třeba redukovat nebo zcela odstranit negativní, kognitivní, afektivní či reziduální pozitivní příznaky, podílet se na začlenění pacienta do běžného fungování v osobním a pracovním životě a zajistit u něj podporu při zvládání zátěžových situací a případných sociálních deficitů. Doporučuje se pokračovat v dávce antipsychotika, která byla účinná v akutní fázi (Masopust et al., 2022).

Farmakoterapie v udržovací fázi

Udržovací fáze je u některých pacientů dlouhodobá. Cílem je zabránit rozvoji další epizody (recidivě) a udržet nebo zlepšovat dosaženou úroveň funkčních schopností a kvality života. Důležité je ovlivnění negativních, depresivních příznaků a zlepšení kognice. Nezbytnou součástí je monitorování nežádoucích účinků léčby a při jejich přítomnosti změna terapie za účelem jejich zmírnění, ideálně úplného odstranění. To vše by mělo přispět k umožnění funkční remise a úzdravy. 

K dosažení funkční remise a dobrého sociálního fungování je třeba identifikovat faktory, jež tomu brání, a pokusit se je ovlivnit (Masopust et al., 2022). Může se jednat o následující:

• negativní symptomy
• depresivní symptomy
• kognitivní deficit
• komorbidní škodlivé užívání či závislost na návykových látkách
• nekvalitní nozognoze až anozognoze

Délka trvání léčby se doporučuje následovně:  

• 2 roky po první epizodě
• 2–5 let po více epizodách

• celoživotní léčba při multiepizodickém či těžkém průběhu

Délka léčby musí být posuzována individuálně se zhodnocením pacientovy motivace a psychosociální situace (Masopust et al., 2022).

Pacienti po první epizodě schizofrenie většinou potřebují nižší udržovací dávku antipsychotika než ti s více epizodami. V udržovací fázi s přihlédnutím k nežádoucím účinkům je vhodná dávka antipsychotika, která vede k dobré remisi. Některé nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, je tedy na místě ji snížit. Není však doporučeno používat nižší než standardní dávky antipsychotik. Navíc velmi nízké dávky AP zvyšují riziko relapsu (Taylor et al., 2021).

Pokračování v antipsychotické léčbě je doporučeno u nemocných s anamnézou závažných suicidálních pokusů, násilného a agresivního jednání a velmi četnými relapsy (Barnes et al., 2020; Galletly et al., 2016). 

Podávání klozapinu, LAI AP či jejich kombinace jsou nejefektivnější strategie zabránění relapsu schizofrenie (Barnes et al., 2020; Tiihonen et al., 2019).

Pokud dle výše uvedených časových intervalů a po pečlivé domluvě s pacientem dojde k vysazení terapie, jsou rozhodně vhodné pravidelné psychiatrické kontroly k monitorování stavu a opětovnému nasazení terapie v případě záchytu prodromálních příznaků nebo pokud by docházelo k relapsu onemocnění. Důležité je pacienta edukovat o možnosti zhoršení stavu a o charakteru prodromálních příznaků. Jedná se zejména o nespavost, poruchy soustředění, pozvolný rozvoj psychotických prožitků, změny v chování. Mnohdy mohou rychleji reagovat blízcí nemocného, proto je vhodné je rovněž poučit (Masopust et al., 2022).

Péče o pacienta ve stabilizační a udržovací fázi je podrobněji popsána v kapitole 4.

3.2 Nefarmakologické přístupy

Psychosociální intervence jsou významnou součástí terapie schizofrenie. Společně s farmakoterapií se jedná o vzájemně se doplňující intervence, které redukují symptomy, zlepšují funkční schopnosti a kvalitu života nemocných. Mohou také vést ke zvýšení míry zapojení do života i účinnosti léčby a zlepšit adherenci k léčbě (Masopust et al., 2022).

Mezi nefarmakologické přístupy patří následující:

• psychoedukace pacienta i jeho rodiny
• individuální a skupinová psychoterapie
• kognitivní remediace 
• trénink sociálních dovedností 
• metakognitivní trénink 
• umělecké terapie (arteterapie, dramaterapie, muzikoterapie)
• komunitní multidisciplinární týmy a case-management 
• asertivní komunitní léčba 
• služby časné intervence 
• peer programy 
• pracovní rehabilitace 
• bydlení 
• programy eHealth/mHealth

  

Edukace, psychoterapie, trénink dovedností

Psychoedukace je významným prvkem léčby, který zvyšuje subjektivní přijetí nemoci, adherenci k její léčbě, zlepšuje dlouhodobý průběh onemocnění (Bäuml et al., 2016) a zvyšuje sociální autonomii (Ali et al., 2017). Rovněž snižuje počet rehospitalizací a zlepšuje zvládání relapsu (Xia et al., 2011). Dále posiluje pocit zodpovědnosti a napomáhá pacientovi činit informovaná rozhodnutí o své léčbě (Norman et al., 2017). Je vhodné ji zahájit co nejdříve. Zpočátku je zaměřená na informace o nemoci a možnostech její léčby, v dalším stadiu se pak více soustředí na obecnější témata, jako jsou např. životní dovednosti (Masopust et al., 2022).

Psychoterapie u schizofrenie je většinou využívaná pro zvládání souvisejících symptomů, nikoliv pro primární psychotické příznaky. Cílem je zlepšit schopnosti pacientů v sociálních dovednostech a jejich copingové strategie (zvládání stresu). Nicméně existují také přístupy, které vykazují slibné výsledky ve zvládání perzistujících psychotických příznaků. Obvykle se jedná o využití postupů kognitivně-behaviorální terapie (KBT). Zajímavé jsou rovněž inovativní metody kombinující techniky KBT s moderními technologiemi, například virtuální realitou. Jako příklad lze uvést avatar terapii pro sluchové halucinace, popřípadě její kombinace s virtuální realitou (Cella et al., 2023; Holopainen et al., 2023).

Mezi důležité intervence dále patří trénink sociálních dovedností, podporované zaměstnávání a bydlení, kognitivní remediace (Lecomte et al., 2014; Morin & Franck, 2017; Wykes et al., 2011) a metakognitivní trénink (Balzan et al., 2014). Vedou ke zlepšení sociálních kompetencí, snižují míru kognitivního deficitu a mohou zmírňovat i přetrvávající psychopatologii.

Centra duševního zdraví (CDZ)

CDZ představují významnou součást psychosociálních intervencí. Poskytují komplexní zdravotní, psychologické a sociální služby v přirozeném prostředí pacientů se schizofrenií i dalšími závažnými duševními nemocemi. Jsou založeny na fungování terénních multidisciplinárních týmů pracujících formou case management (Masopust et al., 2022).

Přehled dostupných studií prokázal, že tato péče ve srovnání se standardním přístupem vedla ke snížení počtu rehospitalizací, délky hospitalizace a úmrtnosti, zvýšení sociálního fungování i setrvání v péči a celkově vyšší spokojenosti klientů s péčí (Dieterich et al., 2017). 

Asertivní komunitní léčba je forma péče, jejímž cílem je udržet kontakt se závažně duševně nemocnými s omezenou mírou spolupráce. V Česku je součástí CDZ. Je založena na multidisciplinární terénní týmové práci s flexibilní mírou podpory a asertivním přístupem k zapojování pacientů do spolupráce (Masopust et al., 2022).

Dle některých zdrojů (Alameda et al., 2016) je totiž až čtvrtina pacientů již po první epizodě vhodná k asertivní komunitní péči, nejčastěji z důvodu nedostatečné adherence k léčbě.

Služby časné intervence (EI) nabízejí kontinuální podporu lidem v první fázi závažného duševního onemocnění, a to zpravidla po dobu prvních 2 let od stanovení jeho diagnózy, respektive od jeho rozvoje. Tato služba je založena na kooperaci multidisciplinárního týmu s praktickými lékaři a rodinami nemocných. Vychází z různých druhů relevantních služeb – case management, farmakoterapie, psychologická podpora (zpravidla KBT), psychosociální intervence (např. poradenství, podpora tréninku sociálních dovedností), rodinná terapie a služby podporovaného zaměstnávání (Masopust et al., 2022).

Metaanalýzy srovnávající EI s běžnou péčí v různých státech a oblastech Evropy a USA ukázaly efektivitu této služby při snižování počtu hospitalizací, zmírňování pozitivních a negativních symptomů onemocnění, snížení rizika relapsu a suicidality; rovněž šlo o účinnou podporu pokračování pacientů ve studiu či zaměstnání (Marshall & Rathbone, 2011).

Zajímavou a přínosnou složkou těchto intervenci je zapojení peer pracovníků, tj. nemocných, kteří jsou stabilizovaní, mají dobrý náhled na onemocnění a vlastní prožitek se závažnou duševní nemocí. Mohou tak podpořit jiné v motivaci k léčbě a zapojení do života, napomoci zvládat stigmatizaci, budovat sebevědomí a přijímat život s případnými limitacemi, které nemoc přináší (Masopust et al., 2022).

Další postupy

Podstatná je dále podpora v rámci zaměstnání a bydlení, včetně zhodnocení schopnosti samostatného bydlení a určení míry nutné podpory. 

Přínosné jsou v udržovací léčbě rovněž programy eHealth či mHealth, zejména v prevenci relapsu, zlepšení adherence k léčbě, péči o tělesné zdraví nebo monitorování symptomů (Masopust et al., 2022).

  

4 Péče o pacienta ve stabilizační a udržovací fázi léčby

Antipsychotika obvykle vedou k ústupu či remisi pozitivních příznaků poruchy, nicméně v klinické praxi nastávají situace, kdy psychotické symptomy přetrvávají, objevuje se depresivní syndrom a suicidální úvahy či tendence, dochází k rozvoji negativních symptomů a kognitivního deficitu nebo je léčba komplikovaná nežádoucími účinky antipsychotik či neadherencí.

Největší výzvu představují negativní a kognitivní symptomy. Ve srovnání s afektivními či pozitivními symptomy jsou možnosti jejich terapeutického ovlivnění bohužel zatím limitované.

4.1 Ovlivnění specifických skupin symptomů

Přetrvávající pozitivní symptomy

Pokud jsou u pacienta perzistující pozitivní příznaky, je třeba optimalizovat dávku podávaného antipsychotika. Doporučuje se terapeutické monitorování hladin (therapeutic drug monitoring), které napomůže odlišit rezistenci či pseudorezistenci při rychlém metabolismu, farmakokinetické interakci nebo snížené adherenci až neadherenci, kdy pacient léky neužívá vůbec. Dále je potřeba vyloučit užívání psychoaktivních látek (zejména alkohol, amfetaminy, kanabinoidy, kokain).

V některých případech je rovněž nezbytné vyloučit organickou etiologii psychotických příznaků (např. temporální epilepsii či limbickou encefalitidu). V takové situaci se doporučuje provést strukturální vyšetření mozku (CT, MRI), doplnit EEG, laboratorní odběry, případně lumbální punkci a další vyšetření dle doporučení patřičných specialistů (Masopust et al., 2022).

Dále se doporučuje převod antipsychotické léčby na olanzapin či risperidon, pokud již nebyly použity, při nedostatečném efektu pak terapie klozapinem (Kahn et al., 2018). V některých případech je vhodné augmentovat AP pomocí ECT. U přetrvávajících sluchových halucinací je ke zvážení nízkofrekvenční rTMS aplikovaná v oblasti levého temporoparietálního kortexu (Galletly et al., 2016; Taylor et al., 2021).

Negativní symptomy

Aby mohl být zvolen adekvátní terapeutický postup, je v první řadě důležité odlišit primární a sekundární negativní příznaky.

Ve farmakologické terapii primárních negativních symptomů byl ve studiích prokázán efekt kariprazinu, ve 2. volbě amisulpridu. Dále se doporučuje augmentace AP aripiprazolem či antidepresivy (SSRI, NaSSA) (Cerveri et al., 2019; Galling et al., 2017; Hasan et al., 2012; Krause et al., 2018; Leucht et al., 2009; Zheng et al., 2016). Jiné studie referují o významu kombinace AP s memantinem (Kishi et al., 2017) či modafinilem (Andrade et al., 2015).

Alternativou farmakologické léčby je vysokofrekvenční rTMS levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (Lefaucheur et al., 2020).

Kognitivní symptomy 

Léčba kognitivního deficitu je zatím stále limitovaná a je výzvou pro další výzkum.

Doporučuje se dávat přednost antipsychotikům 2. generace (Hasan et al., 2012). Dále není vhodné podávat léky, které by mohly kognitivní narušení potencovat. Nejsou tedy vhodné léky s anticholinergním efektem (sedativní antipsychotika 1. generace či biperiden) a benzodiazepiny, a to zejména z hlediska dlouhodobějšího podávání (Vita et al., 2022).

Některá antipsychotika dle určitých studií vykazují prokognitivní efekt. Jedná se zejména o amisulprid (Baldez et al., 2021), lurasidon (Baldez et al., 2021; Corponi et al., 2019; Olivola et al., 2023) a parciální dopaminové agonisty (Corponi et al., 2019; Olivola et al., 2023). Metaanalýzy malých studií referují o účinnosti kombinace AP s inhibitory acetylcholinesterázy (Singh et al., 2012) či memantinem (Kishi et al., 2017). Další léčiva specificky určená k léčbě kognitivních symptomů schizofrenie jsou zatím v různých fázích klinického testování, například iklepertin, což je inhibitor glycinového transportéru 1 (Rosenbrock et al., 2023).

Ve zvládání kognitivních příznaků je dále doporučována kognitivní remediace a psychosociální intervence.

Depresivní symptomy

Některá AP mohou zmírňovat depresivní příznaky, jiná nikoliv a některá mají spíše opačný efekt. Antipsychotika 1. generace nejsou – kromě flupenthixolu – z tohoto pohledu vhodná. Ze skupiny antipsychotik 2. generace je risperidon méně účinný než ostatní AP (amisulprid, aripiprazol, klozapin, olanzapin, kvetiapin). Kvetiapin je účinný v redukci depresivních příznaků u schizofrenie. Dle metaanalýzy (Huhn et al., 2019) byly sulpirid, klozapin, amisulprid a olanzapin účinnější v redukci depresivních příznaků u nemocných během akutního relapsu schizofrenie než většina ostatních antipsychotik.

Dále lze využít antidepresiva. Riziko indukce psychózy těmito léky se považuje za nízké. Účinná je rovněž kombinace lithia a antipsychotika či ECT (Huhn et al., 2019; Leucht et al., 2013).

Sociální fungování

Sociální fungování je významnou složkou v procesu zotavení. V jeho zlepšování lze aplikovat psychosociální přístupy. Nicméně existují také možnosti farmakoterapeutického ovlivnění. Dle metaanalýzy z roku 2019 zlepšovaly sociální fungování tato AP: olanzapin, paliperidon, kvetiapin, lurasidon a brexpiprazol (Huhn et al., 2019).

Riziko suicidálního jednání

Schizofrenie je spojená s rizikem suicidálního jednání. Celoživotní prevalence suicidálního jednání dosahuje u pacientů se schizofrenií asi 10 %. Nejvyšší je v prvních 10 letech od první epizody, nicméně přetrvává zvýšená po celý zbytek života. Dle systematického přehledu z roku 2010 se počet dokonaných suicidií u pacientů se schizofrenií vyskytuje přibližně v 5 % (Hor & Taylor, 2010).

Je tedy nezbytné vyhodnocovat riziko ve všech fázích léčby. Mezi rizikové faktory suicidia u schizofrenie patří osobní anamnéza suicidálních pokusů, depresivní symptomatologie, komorbidní užívání návykových látek, mužské pohlaví, nižší věk, nezaměstnanost, život bez partnerského vztahu, samostatné bydlení, vyšší intelekt, vyšší úroveň premorbidního fungování, uvědomění si, že životní cíle nebudou v důsledku nemoci naplněny, a přístup k letálním prostředkům (Sher & Kahn, 2019).

Pro pacienty s vysokým rizikem suicidia je vhodná akutní hospitalizace, zajištění chráněného prostředí a preventivní opatření včetně přístupů asertivní komunitní léčby (Masopust et al., 2022).

Nejvýznamnějším preventivním faktorem suicidia je správná terapie psychotických i přidružených příznaků. Antipsychotika 1. i 2. generace snižují riziko suicidality ve srovnání s absencí léčby AP (Taipale et al., 2020). Klozapin je účinný v prevenci suicidia u pacientů se schizofrenií a psychotickými poruchami (Meltzer et al., 2003).

Vedle adekvátní farmakoterapie je však důležitá rovněž psychosociální podpora a psychoterapie.

4.2 Neadherence

Neadherence k terapii komplikuje léčbu a vede k relapsům onemocnění. Může se jednat o nepravidelné užívání, manipulaci s dávkou léčiva nebo úplné vysazení.

Je důležité identifikovat důvody vysazování medikace, diskutovat to s pacientem i jeho blízkými. Mohou to být nežádoucí účinky, nedostatečný náhled na onemocnění, ale také prosté zapomínání pravidelného užívání terapie.

Je vhodné mít na paměti možnost využití dlouhodobě působících injekčních antipsychotik (LAI), jež mohou zajistit adekvátní léčbu u pacientů, kteří jsou neadherentní nebo často relabují. Lze je ale využít rovněž u těch, kdo preferují komfort dlouhodobě působící injekce bez nutnosti pravidelného užívání perorální terapie (Galletly et al., 2016; Taylor et al., 2021).

Ze studií vyplývá, že LAI jsou účinnější v prevenci relapsu než perorální AP, s výjimkou klozapinu. Užívání LAI AP 2. generace je spojené s nižším rizikem mortality ve srovnání s absencí antipsychotické terapie (Barnes et al., 2020; Huhn et al., 2019; Leucht et al., 2017; Zhu et al., 2017).

4.3 Nežádoucí účinky psychofarmakologické léčby

Terapie antipsychotiky je spojená s řadou nežádoucích účinků, jež mohou vést ke snížení kvality života, neadherenci k léčbě, vysazení terapie a relapsu. Některé nežádoucí efekty se rozvíjejí postupně či s odstupem, například nárůst hmotnosti nebo tardivní extrapyramidové účinky.

Je tedy velice důležité přítomnost nežádoucích účinků monitorovat a promptně je s pacientem, případně i jeho blízkými diskutovat a navrhnout možná řešení.

Nežádoucí účinky antipsychotik lze v mnoha případech odvodit z jejich receptorového profilu.

Nadměrná a trvalá blokáda dopaminových receptorů D₂ může vést k nežádoucím tělesným (svalová rigidita, akineze, třes), endokrinním (hyperprolaktinémie, amenorea, osteoporóza), ale i psychickým (neuroleptická dysforie, apatie, abulie, anhedonie) účinkům (Masopust et al., 2022). 

Antihistaminové působení některých antipsychotik vede k sedaci, která narušuje funkční schopnosti, dále zvyšuje chuť k jídlu, tělesnou hmotnost a zvyšuje riziko vzniku metabolického syndromu (Masopust et al., 2022). 

Nadměrná a dlouhodobá blokáda dopaminových či histaminových receptorů často vede k odmítání pokračující léčby antipsychotik s uvedeným efektem. Při vysazení antipsychotik je však riziko relapsu onemocnění. V udržovací fázi léčby schizofrenie se doporučuje předejít vysazení léků a relapsu buď pozvolnou redukcí dříve efektivních antipsychotik na minimální efektivní dávku, nebo přechodem na parciální agonisty dopaminu (DRPA) či lurasidon, případně využitím kombinace obou uvedených strategií (Masopust et al., 2022). 

Antipsychotika ze skupiny DRPA jsou efektivní nejen v akutní, ale rovněž v udržovací a profylaktické léčbě schizofrenie a nejsou vzájemně zaměnitelná (Mohr et al., 2022). Brexpiprazol způsobuje akatizii na úrovni placeba, zatímco kariprazin a aripiprazol ji ve srovnání s placebem indukují významně častěji (Huhn et al., 2019). 

DRPA patří mezi tzv. prolaktin šetřící antipsychotika a společně s lurasidonem (Mohr & Masopust, 2019) mají rovněž bezpečný kardiometabolický profil a dobrou toleranci. Další příklady situací, kdy je lze zvažovat, zahrnují negativní symptomatiku (kariprazin), nadměrný útlum (kariprazin, brexpiprazol), akatizii (brexpiprazol) nebo sexuální dysfunkci (aripiprazol). 

V tab. 3 je uveden přehled vhodných antipsychotik v případě rozvoje specifických nežádoucích účinků (Kopeček et al., 2022; Taylor et al., 2021).

   

Tab. 3  Doporučení pro změnu antipsychotika z důvodu špatné tolerance (Kopeček et al., 2022; Taylor et al., 2021)

Nežádoucí účinek	Doporučené antipsychotikum	Alternativa
Akutní extrapyramidové příznaky	aripiprazol brexpiprazol kariprazin olanzapin kvetiapin	klozapin lurasidon ziprasidon
Akatizie	olanzapin kvetiapin	brexpiprazol klozapin
Dyslipidemie	amisulprid aripiprazol lurasidon ziprasidon	brexpiprazol kariprazin
Porucha glukózové tolerance	amisulprid aripiprazol lurasidon ziprasidon	brexpiprazol kariprazin haloperidol
Hyperprolaktinémie	aripiprazol brexpiprazol kariprazin lurasidon kvetiapin	klozapin olanzapin ziprasidon
Posturální hypotenze	amisulprid aripiprazol brexpiprazol kariprazin lurasidon	haloperidol sulpirid
Prodloužení QTc intervalu	brexpiprazol kariprazin lurasidon paliperidon	nízká dávka AP neprodlužující interval QTc v monoterapii (EKG kontrola)
Sedace	amisulprid aripiprazol brexpiprazol kariprazin risperidon sulpirid	haloperidol ziprasidon
Sexuální dysfunkce	aripiprazol brexpiprazol kariprazin lurasidon kvetiapin	klozapin
Tardivní dyskineze	klozapin	aripiprazol olanzapin kvetiapin
Nárůst hmotnosti	amisulprid aripiprazol* brexpiprazol kariprazin lurasidon ziprasidon	haloperidol

Pozn.: *Převod na aripiprazol stejně jako jeho adjuvantní podání ke stávajícímu antipsychotiku je spojeno se snížením hmotnosti a hladiny prolaktinu, zlepšením lipidového profilu a snížením hladiny glukózy.

  

4.4 Monitorování somatického stavu

U pacientů je vhodná monitorace somatického stavu zejména stran rozvoje obezity a kardiovaskulárních rizik. Je vhodná spolupráce s praktickým lékařem, internistou či dalšími specialisty. V některých případech je vhodné vzít na vědomí, že psychiatr může být jediný lékař, kterého pacient se schizofrenií pravidelně navštěvuje.

Doporučené postupy psychiatrické péče z roku 2023 shrnují následující (Masopust et al., 2023):

Pacienty je dobré motivovat ke zdravému životnímu stylu – pohybovým aktivitám, úpravám jídelníčku, redukci či naprosté abstinenci od cigaret, alkoholu, případně jiných návykových látek.

Před zahájením antipsychotické terapie, dále pak za 6 a 12 týdnů je vhodné provedení laboratorní odběrů, včetně glykémie, lipidového souboru, provést základní somatické vyšetření, změřit krevní tlak a tepovou frekvenci, zjistit hmotnost, obvod pasu, BMI a EKG ke zhodnocení intervalu QTc. Tato vyšetření je dále doporučené provádět minimálně 1× za rok.

Při nálezu patologických hodnot je doporučené častější monitorování, laboratorní odběry a konzultace s patřičnými odborníky. Samozřejmě laboratorní odběry, další potřebná vyšetření a konzultace je doporučeno provádět také při změně klinického obrazu.

Při podezření na hyperprolaktinémii je doporučeno provést odběr hladiny prolaktinu, případně konzultaci s endokrinologem.

Při léčbě lithiem jsou doporučené kontroly ledvinných parametrů, kalcémie, hormonů štítné žlázy a EKG před zahájením terapie, po 3 měsících od nasazení v případě hormonů štítné žlázy, dále pak vše 1× ročně.

Při léčbě valproátem se doporučují kontroly krevního obrazu, faktorů koagulace a jaterních testů před zahájením léčby, dále pak 1× ročně.

Při léčbě klozapinem je nutné kontrolovat krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů vzhledem k riziku rozvoje leukopenie až agranulocytózy, a to před zahájením terapie, dále pak po dobu prvních 18 týdnů každý týden a následně 1× za 4 týdny v průběhu další léčby. Sledování krevního obrazu musí probíhat po celou dobu léčby a následně 4 týdny po jejím ukončení. Při poklesu leukocytů či neutrofilů se doporučují častější kontroly, případně je nutné lék vysadit (viz doporučení v SPC léčivého přípravku). V průběhu prvních 4 týdnů, kdy je klozapin nasazován, se doporučuje monitorování CRP a troponinu pro riziko vzniku myokarditidy.

  

5 Závěr

Schizofrenie je závažné duševní onemocnění s významným socioekonomickým dopadem a vede k narušení kvality života. Koncept sekvenční léčby schizofrenie zdůrazňuje potřebu individualizovaného přístupu v různých fázích onemocnění. Klíčem k úspěšné léčbě je kombinace farmakologických a psychosociálních intervencí přizpůsobených specifickým potřebám pacientů v každé fázi. Rychlý a efektivní zásah, zejména v akutní fázi, může mít významný dopad na dlouhodobý průběh onemocnění. Důraz na osobní zotavení vedle klinické remise dává do popředí význam celostního přístupu k léčbě, který se zaměřuje na zlepšení celkové kvality života pacientů a jejich funkčních výsledků.

  

Literatura

1. Alameda L., Golay P., Baumann P. et al. Assertive outreach for "difficult to engage" patients: A useful tool for a subgroup of patients in specialized early psychosis intervention programs. Psychiatry Res 2016; 239: 212–219, doi: 10.1016/j.psychres.2016.03.010.
2. Ali A., Carre A., Orri M. et al. (2017). The real-life effectiveness of psychosocial therapies on social autonomy in schizophrenia patients: results from a nationwide cohort study in France. Psychiatry Res 2017; 247: 97–104, doi: 10.1016/j.psychres.2016.10.048.
3. Andrade C., Kisely S., Monteiro I., Rao S. Antipsychotic augmentation with modafinil or armodafinil for negative symptoms of schizophrenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatric Res 2015; 60: 14–21, doi: 10.1016/j.jpsychires.2014.09.013.
4. Anthony W. A. Recovery from mental illness: the guiding vision of the mental health service system in the 1990s. Psychosoc Rehab J1993; 16 (4): 11–23, doi: 10.1037/h0095655.
5. Baldez D. P., Biazus T. B., Rabelo-da-Ponte F. D. et al. The effect of antipsychotics on the cognitive performance of individuals with psychotic disorders: network meta-analyses of randomized controlled trials. Neurosc Biobehav Rev 2021; 126: 265–275, doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.03.028.
6. Balzan R. P., Delfabbro P. H., Galletly C. A., Woodward T. S. Metacognitive training for patients with schizophrenia: Preliminary evidence for a targeted, single-module programme. Aust N Z J Psychiatry 2014; 48 (12): 1126–1136, doi: 10.1177/0004867413508451.
7. Barnes T. R., Drake R., Paton C. et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: Updated recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2020; 34 (1): 3–78, doi: 10.1177/0269881119889296.
8. Bäuml J., Pitschel-Walz G., Volz A. et al. Psychoeducation improves compliance and outcome in schizophrenia without an increase of adverse side effects: a 7-year follow-up of the Munich PIP-Study. Schizophr Bull 2016; 42 (suppl. 1): S62–S70, doi: 10.1093/schbul/sbw008.
9. Beckers T., Koekkoek B., Hutschemaekers G. et al. Measuring personal recovery in a low-intensity community mental healthcare setting: validation of the Dutch version of the individual recovery outcomes counter (I.ROC). BMC Psychiatry 2022; 22 (1): 38, doi: 10.1186/s12888-022-03697-6.
10. Cella M., Tomlin P., Robotham D. et al. Virtual reality supported therapy for the negative symptoms of schizophrenia: the V-NeST feasibility RCT. National Institute for Health and Care Research, Southampton, 2023, doi: 10.3310/HNVC2041.
11. Cerveri G., Gesi C., Mencacci C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatric Dis Treat 2019; 15: 1525–1535, doi: 10.2147/NDT.S201726.
12. Citrome L. A systematic review of meta-analyses of the efficacy of oral atypical antipsychotics for the treatment of adult patients with schizophrenia. Exp Opin Pharmacother 2012; 13 (11): 1545–1573, doi: 10.1517/14656566.2011.626769.
13. Corponi F., Fabbri C., Bitter I. et al. Novel antipsychotics specificity profile: a clinically oriented review of lurasidone, brexpiprazole, cariprazine and lumateperone. Eur Neuropsychopharmacol 2019; 29 (9): 971–985, doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.06.008.
14. Correll C. U., Schooler N. R. Negative symptoms in schizophrenia: a review and clinical guide for recognition, assessment, and treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2020; 16: 519–534, doi: 10.2147/NDT.S225643.
15. Davis B. J., Lysaker P. H., Salyers M. P., Minor K. S. The insight paradox in schizophrenia: a meta-analysis of the relationship between clinical insight and quality of life. Schizophr Res 2020; 223: 9–17, doi: 10.1016/j.schres.2020.07.017.
16. Davis J. M., Chen N., Glick I. D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60(6): 553–564, doi: 10.1001/archpsyc.60.6.553.
17. Dickinson D., Goldberg T. E., Gold J. M. et al. Cognitive factor structure and invariance in people with schizophrenia, their unaffected siblings, and controls. Schizophr Bull 2011; 37 (6): 1157–1167, doi: 10.1093/schbul/sbq018.
18. Dieterich M., Irving C. B., Bergman H. et al. Intensive case management for severe mental illness. Cochrane Database Syst Rev2017; 1 (1): CD007906, doi: 10.1002/14651858.CD007906.pub3.
19. Dundar Y., Greenhalgh J., Richardson M., Dwan K. Pharmacological treatment of acute agitation associated with psychotic and bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol 2016; 31 (4): 268–285, doi: 10.1002/hup.2535.
20. Galletly C., Castle D., Dark F. et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the management of schizophrenia and related disorders. Aust N Z J Psychiatry 2016; 50 (5): 410–472, doi: 10.1177/0004867416641195.
21. Galling B., Roldán A., Hagi K. et al. Antipsychotic augmentation vs. monotherapy in schizophrenia: systematic review, meta-analysis and meta-regression analysis. World Psychiatry 2017; 16 (1): 77–89, doi: 10.1002/wps.20387.
22. Gillies D., Sampson S., Beck A., Rathbone J. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4: CD003079, doi: 10.1002/14651858.CD003079.pub3.
23. Global Burden of Disease Collaborative Network. Global Burden of Disease Study 2019 (GBD 2019). Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), 2020.
24. Green M. F., Lee J., Wynn J. K. Experimental approaches to social disconnection in the general community: Can we learn from schizophrenia research? World Psychiatry 2020; 19 (2): 177–178, doi: 10.1002/wps.20734.
25. Hasan A., Falkai P., Wobrock T. et al.; the WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2012; 13 (5): 318–378, doi: 10.3109/15622975.2012.696143.
26. Holopainen R., Tiihonen J., Lähteenvuo M. Efficacy of immersive extended reality (XR) interventions on different symptom domains of schizophrenia spectrum disorders. A systematic review. Front Psychiatry 2023; 14: 1208287, doi: 10.3389/fpsyt.2023.1208287.
27. Hor K, Taylor M. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and risk factors. J Psychopharmacol 2010; 24 (4 Suppl): 81–90, doi: 10.1177/1359786810385490.
28. Huhn M., Nikolakopoulou A., Schneider-Thoma J. et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2019; 394 (10202): 939–951, doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3.
29. Joyce E. M., Roiser J. P. Cognitive heterogeneity in schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 2007; 20 (3): 268–272, doi: 10.1097/YCO.0b013e3280ba4975.
30. Kahn R. S., Winter van Rossum I., Leucht S. et al.; OPTiMiSE study group. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study. Lancet Psychiatry 2018; 5 (10): 797–807, doi: 10.1016/S2215-0366(18)30252-9.
31. Kašpárek T., Ustohal L. Léčba akutní epizody schizofrenie. Psychiatrická společnost ČLS JEP, 2018. Dostupné na: https://postupy-pece.psychiatrie.cz/specialni-psychiatrie/f2-schizofrenie/lecba-akutni-epizody-schizofrenie
32. Kishi T., Matsuda Y., Iwata N. Memantine add-on to antipsychotic treatment for residual negative and cognitive symptoms of schizophrenia: a meta-analysis. Psychopharmacology 2017; 234 (14): 2113–2125, doi: 10.1007/s00213-017-4616-7.
33. Kopeček M., Švancer P., Masopust J. Novinky v léčbě schizofrenie. Psychiatrie 2022; 26: 87–93.
34. Krause M., Zhu Y., Huhn M. et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2018; 268 (7): 625–639, doi: 10.1007/s00406-018-0869-3.
35. Lecomte T., Corbière M., Simard S., Leclerc C. Merging evidence-based psychosocial interventions in schizophrenia. Behav Sci (Basel) 2014; 4 (4): 437–447, doi: 10.3390/bs4040437.
36. Lefaucheur J.-P. et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): an update (2014-2018). Clin Neurophysiol 2020; 131 (2): 474–528, doi: 10.1016/j.clinph.2019.11.002.
37. Leucht S., Cipriani A., Spineli L. et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382 (9896): 951–962, doi: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3.
38. Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166 (2): 152–163, doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08030368.
39. Leucht S., Leucht C., Huhn M. et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia: systematic review, bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am J Psychiatry 2017; 174 (10): 927–942, doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16121358.
40. Lincoln T. M., Lullmann E., Rief W. Correlates and long-term consequences of poor insight in patients with schizophrenia. A systematic review. Schizophr Bul 2006; 33 (6): 1324–1342, doi: 10.1093/schbul/sbm002.
41. Lysaker P. H., Dimaggio G., Carcione A. et al. (2010). Metacognition and schizophrenia: the capacity for self-reflectivity as a predictor for prospective assessments of work performance over six months. Schizophrenia Res 2010; 122 (1–3): 124–130, doi: 10.1016/j.schres.2009.04.024.
42. Lysaker P. H., Gumley A., Luedtke B. et al. Social cognition and metacognition in schizophrenia: evidence of their independence and linkage with outcomes. Acta Psychiatrica Scand 2013; 127 (3): 239–247, doi: 10.1111/acps.12012.
43. Lysaker P. H., Hasson‐Ohayon I. Metacognition in psychosis: a renewed path to understanding of core disturbances and recovery‐oriented treatment. World Psychiatry 2021; 20 (3): 359–361, doi: 10.1002/wps.20914.
44. Marshall M., Rathbone J. Early intervention for psychosis. Cochrane Database Syst Rev 2011; 6: CD004718, doi: 10.1002/14651858.CD004718.pub3.
45. Masopust J., Kopeček M., Blaha V. Sledování tělesného zdraví. Psychiatrická společnost ČLS JEP, 2023. Dostupné na: https://postupy-pece.psychiatrie.cz/obecna-psychiatrie/sledovani-telesneho-zdravi
46. Masopust J., Kopeček M., Protopopová D. Stabilizační a udržovací léčba schizofrenie. Psychiatrická společnost ČLS JEP, 2022. Dostupné na: https://postupy-pece.psychiatrie.cz/specialni-psychiatrie/f2-schizofrenie/stabilizacni-udrzovaci-lecba-schizofrenie
47. McCleery A., Ventura J., Kern, R. S. et al. Cognitive functioning in first-episode schizophrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) Profile of Impairment. Schizophr Res 2014; 157 (1–3): 33–39, doi: 10.1016/j.schres.2014.04.039.
48. Meltzer H. Y., Alphs L., Green A. I. et al.; International Suicide Prevention Trial Study Group. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2014; 60 (1): 82–91, doi: 10.1001/archpsyc.60.1.82.
49. Mohr P., Masopust J. Lurasidon: Profil antipsychotika druhé generace. Psychiatrie 2019; 23 (4): 197–204.
50. Mohr P., Masopust J., Kopeček M. Dopamine receptor partial agonists: do they differ in their clinical efficacy? Front Psychiatry 2022;12: 781946, doi: 10.3389/fpsyt.2021.781946.
51. Morin L., Franck N. Rehabilitation interventions to promote recovery from schizophrenia: a systematic review. Front Psychiatry 2017;8: 100, doi: 10.3389/fpsyt.2017.00100.
52. Norman R., Lecomte T., Addington D., Anderson E. Canadian treatment guidelines on psychosocial treatment of schizophrenia in adults. Can J Psychiatry 2017; 62 (9): 617–623, doi: 10.1177/0706743717719894.
53. Nuechterlein K. H., Barch D. M., Gold J. M. et al. Identification of separable cognitive factors in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 72 (1): 29–39, doi: 10.1016/j.schres.2004.09.007.
54. Nuechterlein K. H., Green M. F., Kern R. S. et al. The MATRICS Consensus Cognitive Battery, Part 1: Test Selection, Reliability, and Validity. Am J Psychiatry 2008; 165 (2): 203–213, doi: 10.1176/appi.ajp.2007.07010042.
55. Olivola M., Bassetti N., Parente S. et al. Cognitive effects of lurasidone and cariprazine: a mini systematic review. Curr Neuropharmacol 2023; 21 (12): 2431–2446, doi: 10.2174/1570159X21666230727140843.
56. Ortiz-Orendain J., Castiello-de Obeso S., Colunga-Lozano L. E. et al. Antipsychotic combinations for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2017; 6 (6): CD009005, doi: 10.1002/14651858.CD009005.pub2.
57. Ostinelli E. G., Brooke-Powney M. J., Li X., Adams C. E. Haloperidol for psychosis-induced aggression or agitation (rapid tranquillisation). Cochrane Database Syst Rev 2017; 7 (7): CD009377, doi: 10.1002/14651858.CD009377.pub3.
58. Özden S., Tekindal M., Tekindal M. A. Quality of life of people with schizophrenia: a meta-analysis. Int J Soc Psychiatry 2023; 69 (6): 1444–1452, doi: 10.1177/00207640231164019.
59. Pinkham A. E., Harvey P. D., Penn D. L. Social cognition psychometric evaluation: results of the final validation study. Schizophr Bull 2018; 44 (4): 737–748, doi: 10.1093/schbul/sbx117.
60. Pinkham A. E., Penn D. L., Green M. F., Harvey P. D. Social cognition psychometric evaluation: results of the initial psychometric study. Schizophr Bull 2016; 42 (2): 494–504, doi: 10.1093/schbul/sbv056.
61. Rosenbrock H., Desch M., Wunderlich G. Development of the novel GlyT1 inhibitor, iclepertin (BI 425809), for the treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2023; 273 (7): 1557–1566, doi: 10.1007/s00406-023-01576-z.
62. Samara M. T., Leucht C., Leeflang M. M. et al. Early Improvement as a predictor of later response to antipsychotics in schizophrenia: a diagnostic test review. Am J Psychiatry 2015; 172 (7): 617–629, doi: 10.1176/appi.ajp.2015.14101329.
63. Sher L., Kahn R. S. Suicide in schizophrenia: an educational overview. Medicina (Kaunas) 2019; 55 (7): 361, doi: 10.3390/medicina55070361.
64. Singh J., Kour K., Jayaram M. B. Acetylcholinesterase inhibitors for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1 (1): CD007967, doi: 10.1002/14651858.CD007967.pub2.
65. Siskind D., McCartney L., Goldschlager R., Kisely S. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016; 209 (5): 385–392, doi: 10.1192/bjp.bp.115.177261.
66. Skar-Fröding R., Clausen H. K., Šaltytė Benth J. et al. The importance of personal recovery and perceived recovery support among service users with psychosis. Psychiatric Serv 2021; 72 (6): 661–668, doi: 10.1176/appi.ps.202000223.
67. Souza J. S., Kayo M., Tassell I. et al. Efficacy of olanzapine in comparison with clozapine for treatment-resistant schizophrenia: evidence from a systematic review and meta-analyses. CNS Spect 2013; 18 (2): 82–89, doi: 10.1017/S1092852912000806.
68. Taipale H., Tanskanen A., Mehtälä J. et al. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry 2020; 19 (1): 61–68, doi: 10.1002/wps.20699.
69. Taylor D. M., Barnes T. R. E., Young A. H. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (14^th ed.). John Wiley & Sons, 2021.
70. Tiihonen J., Taipale H., Mehtälä J. et al. Association of antipsychotic polypharmacy vs monotherapy with psychiatric rehospitalization among adults with schizophrenia. JAMA Psychiatry 2019; 76 (5): 499–507, doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.4320.
71. Upthegrove R., Marwaha S., Birchwood M. Depression and schizophrenia: cause, consequence or trans-diagnostic issue? Schizophr Bull 2017; 43 (2): 240–244, doi: 10.1093/schbul/sbw097.
72. Vita A., Gaebel W., Mucci A. et al. European Psychiatric Association guidance on treatment of cognitive impairment in schizophrenia. Eur Psychiatry 2022; 65 (1): e57, doi: 10.1192/j.eurpsy.2022.2315.
73. Wang Y., Xia J., Helfer B. et al. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2016; 11 (11): CD004028, doi: 10.1002/14651858.CD004028.pub4.
74. WHOQOL: Measuring Quality of Life. World Health Organization, 2022. Dostupné na: www.who.int/tools/whoqol
75. ICD-11. World Health Organization, 2019. Dostupné na: https://icd.who.int/en
76. Wykes T., Huddy V., Cellard C. et al. A meta-analysis of cognitive remediation for schizophrenia: methodology and effect sizes. Am J Psychiatry 2011; 168 (5): 472–485, doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10060855.
77. Xia J., Merinder L. B., Belgamwar M. R. Psychoeducation for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2011; 6: CD002831, doi: 10.1002/14651858.CD002831.pub2.
78. Zhang J.-P., Gallego J. A., Robinson D. G. et al. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16 (6): 1205–1218, doi: 10.1017/S1461145712001277.
79. Zheng W., Cao X.-L., Ungvari G. S. et al. Electroconvulsive therapy added to non-clozapine antipsychotic medication for treatment resistant schizophrenia: meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2016; 11 (6): e0156510, doi: 10.1371/journal.pone.0156510.
80. Zhu Y., Li C., Huhn M. et al. How well do patients with a first episode of schizophrenia respond to antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27 (9): 835–844, doi: 10.1016/j.euroneuro.2017.06.011.

---