Perzistující infekce HPV – její důsledky a prevence

Datum publikace: 10. 5. 2017

Anotace

Lidské papilomaviry (HPV) jsou nejčastější pohlavně přenosnou infekcí. Celoživotní riziko infekce je 70 %. Naštěstí 80 % infikovaných se infekce dokáže zbavit. Perzistentní infekce vysoce rizikovými typy HPV je spojena s rozvojem přednádorových změn a následně karcinomu hrdla děložního, ale i dalších maligních lézí ženského i mužského genitálu a částečně i dalších oblastí přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (skvamokolumnární junkce).

Zabránění získání této infekce je pak ve svém důsledku primární prevencí všech těchto lézí. Toho lze dosáhnout sexuální abstinencí a částečně i bariérovou antikoncepcí. Posledních 10 let je možnost primární prevence očkováním kvadrivalentní, bivalentní a nejnověji nonavalentní HPV vakcínou. Všechny charakterizuje vysoká účinnost proti obsaženým typům HPV a výborná bezpečnost.

Úvod

Od objevení lidského papilomaviru (HPV) v roce 1907 uplynulo více než půl století, než bylo v letech 1974–1984 prokázáno prof. zur Hausenem kauzální spojení mezi HPV infekcí a karcinomem hrdla děložního, za což v roce 2008 získal Nobelovu cenu. Znalost zmíněné souvislosti byla podkladem k vývoji vakcín proti HPV, které byly v roce 2006 (kvadrivalentní vakcína Silgard^®, HPV 6/11/16/18), 2007 (bivalentní vakcína Cervarix^®, HPV 16/18) a 2015 (nonavalentní vakcína Gardasil 9^®, HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) uvedeny do klinického užívání, a k doporučení WHO opřít případný nově zakládaný screening karcinomu hrdla děložního o detekci přítomnosti HPV.

High risk (HR) typy HPV jsou druhým nejvýznamnějším známým lidským kancerogenem po tabákovém kouři. Jsou ve vysokém procentu nalézány i v dalších nádorech, a to nejen u žen (tab. 1).

Tab. 1: Výskyt HPV v nádorech

Muži jsou nejen přenašeči této nejčastější pohlavně přenosné infekce, ale i její obětí. Nízkorizikové (LR) typy stejnou měrou postihují muže i ženy s celkem 30 milióny případů genitálních bradavic ročně a způsobují také rekurentní respirační papilomatózu. HR typy stojí ročně za 11 000 případy karcinomů penisu a významně se podílejí i na karcinomu řiti a karcinomech hlavy a krku [1].

Lidské papilomaviry (HPV)

Papilomaviry jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA, která kóduje až 8 časných (E) a 2 pozdní (L) proteiny, které se skládají do virové kapsidy. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Dle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce (HR) a nízce (LR) rizikové (tab. 2).

Tab. 2: Maligní potenciál HPV virů

Nejvnímavější k infekci je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, pharynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata.

Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhým kožním kontaktem.

Jedná se o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotním rizikem infekce až 70 % při prevalenci 14–40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.

LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich je více než 90 % spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10 % CIN I (cervikální intraepiteliální neoplazie).

HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. Jak již bylo výše uvedeno, v nezanedbatelném procentu jsou rovněž podkladem karcinomu vulvy, vaginy, řiti, penisu a nádorů oblasti hlavy a krku.

Karcinom hrdla děložního

Karcinom hrdla děložního je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Ty jsou také podkladem 25 % CIN I, 50 % CIN II/III, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů řiti. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních karcinomů a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního. Dalších 5 nejčastějších typů HPV způsobuje 20 % karcinomů hrdla děložního.

Incidence tohoto karcinomu se u nás pohybuje kolem 18/100 000 žen.

Karcinom hrdla děložního má své screeningové programy, ať již opřené o cytologické vyšetření, či přítomnost HPV, které při patřičné účasti žen a certifikaci vyšetřovacích laboratoří snižují incidenci až na 4/100 000 žen. Ostatní HPV asociované karcinomy takovou možnost nemají. Pro ženy specificky se jedná o karcinomy vulvy a vaginy.

Genitální bradavice (kondylomata)

Genitální bradavice jsou ve více než 90 % způsobovány LR HPV typu 6 a 11. Jejich prevalence v populaci se pohybuje kolem 1 % [2] s mírným trvalým nárůstem [3]. Přestože se jedná o benigní onemocnění, má kvůli významné tendenci k rekurenci významný vliv na kvalitu života pacientů. Náklady na léčbu genitálních bradavic v Anglii [4] jsou považovány za jeden z důvodů změny zvolené vakcíny v plošném očkování proti HPV ve Velké Británii v roce 2012 z bivalentní na kvadrivalentní.

Kvadrivalentní vakcína je určena k aplikaci dívkám a ženám ve věku od 9 let a chlapcům a mužům ve věku od 9 let. Při dodržení očkovacího protokolu vykazuje 100% (95% CI: 92–100) účinnost proti kondylomatům způsobeným typy HPV 6 a 11 v HPV naivní populaci a 80,3% (95% CI: 61–86) účinnost v běžné populaci [5].

Při dostatečném pokrytí cílové populace dívek samozřejmě z tohoto očkování profitují i heterosexuální muži, jak ukazují data z Austrálie [6]. V Austrálii byl v roce 2007 zahájen školní očkovací program pro dívky ve věku 12–13 let, do konce roku 2009 se mohly kvadrivalentní vakcínou zdarma očkovat také dívky ve věku 13–18 let a v komunitním systému i ženy ve věku 18–26 let. Bylo dosaženo pokrytí 83 % cílové populace. Již po roce od zahájení očkování byl sledován významný pokles případů genitálních bradavic nejen u dívek, ale i u heterosexuálních mužů (graf 1), vedoucí až k praktickému vymizení genitálních bradavic u očkovaných žen po 3 letech od zahájení očkování (tab. 3) [7].

Graf 1: Vývoj incidence genitálních bradavic v Melbourne Sexual Health Centre

Tab. 3: Pokles prevalence genitálních bradavic v australské populaci: srovnání období 2004–2006 a 2007–2011

Rekurentní respirační papilomatóza (RRP)

Benigní papilomy dýchacích cest ve formě rekurentní respirační papilomatózy jsou prakticky ve 100 % spojovány s infekcí HPV typů 6 a 11. Za důsledek peripartální a perinatální infekce je považována forma JORP (juvenilie-onset recurrent respiratory papillomatosis) s maximem výskytu ve věku 2–4 roky s incidencí 4,3 případu na 100 000, druhý vrchol výskytu ve formě AORRP (adult-onset recurrent respiratory papillomatosis) u jedinců ve věku 20–40 let je spojován s infekcí při orálním sexu [8]. U dětí se onemocnění projevuje stridorem, dušností, poruchami polykání a kašlem. U dospělých dominuje chrapot. Léčbou volby je chirurgické odstranění. Adjuvantně jsou podávána antivirotika a interferony. Tendence k rekurenci je vysoká.

Vzhledem k neuspokojivému spektru léčby doporučují někteří autoři očkování proti HPV 6 a 11 v prevenci RRP, a to i po ošetření lézí [9].

Nádory hlavy a krku

U těchto nádorů je sice zastoupení HPV, zejména typu 16, již jen asi 20 %, ale přesto je očkování proti HPV jednou z mála možných cest primární prevence.

Ostatně u nádorů orofaryngu, které tvoří 23 % všech nádorů hlavy a krku, je HPV přítomen v 75–80 % případů.

Incidence nádorů hlavy a krku narůstá, u mužů je to 30 případů na 100 000, u žen jen kolem 9. Nejčastější jsou nádory dutiny ústní (26 %), hrtanu (25 %) a orofaryngu (23 %).

Vysoký počet sexuálních partnerů pro vaginální (26 a více, odds ratio OR 3,1) i orální sex (více než 6, OR 3,4) významně zvyšuje riziko orofaryngeálních karcinomů (p = 0,002, resp. 0,009). Infekce HPV 16 ve spojení s kouřením a abúzem alkoholu vede k OR 19,4, nicméně tyto faktory se jeví jako nezávislé [10]. Prevalence HPV v orální oblasti je vyšší u mužů než u žen a stále se zvyšuje [11].

Karcinom penisu

Karcinom penisu má incidenci menší než 1 na 100 000 mužů a z toho 47 % případů je HPV pozitivních. Tvoří tak 0,5 % karcinomů v mužské populaci.

Ve dvojitě slepé randomizované intervenční studii účinnosti kvadrivalentní HPV vakcíny bylo po 2,9 roku sledováno 4 065 zdravých mužů ve věku 16–26 let.

V per protokol (PPE) populaci (tedy populaci HPV naivní) byly zjištěny 3 léze v očkované a 32 lézí v placebové skupině, což znamená účinnost 90,6 % (95% CI: 70,1–98,2). Záleží také na sexuální orientaci probandů (tab. 4).

V per protocol populaci nebyla zaznamenána žádná penilní intraepiteliální neoplazie (PIN) jako přednádorová léze penisu, v placebové skupině čtyři případy. To jsou příliš malá čísla k ověření signifikantní ochrany (účinnost 100 % – 95% CI: -52,1–100,0) [12].

Tab. 4: Účinnost kvadrivalentní vakcíny u mužů

Anální karcinom

Incidence análního karcinomu (karcinomu řiti) v populaci je 1,2 na 100 000. V 71 % je spojen s HPV infekcí. Výskyt automaticky neznamená anamnézu análního styku, ale ten vzhledem ke snadné zranitelnosti sliznice anu při této aktivitě a tím existenci vstupní brány infekce významně zvyšuje riziko. Homosexuální muži tak mají incidenci 5,1/100 000, a HIV pozitivní homosexuální muži dokonce 45,9/100 000. Prekurzorem análního karcinomu je anální intraepiteliální neoplazie (AIN).

V podskupině výše uvedené studie účinnosti kvadrivalentní vakcíny u mužů bylo sledováno 598 homosexuálních mužů ve věku 16–26 let. Ochrana před perzistentní anální infekcí HPV 6/11/16/18 dosáhla 59,4 % (95% CI: 43,0–71,4) v ITT skupině, a dokonce 94,9 % (95% CI: 80,4–99,4) v PPE skupině (tab. 5). Po dobu studie nebyla hlášena žádná zdravotní nežádoucí událost [13].

Tab. 5: Účinnost kvadrivalentní vakcíny v prevenci AIN u homosexuálních mužů

Imunogenita a další sledování

Ačkoli víme, že hladina protilátek není u HPV infekce úměrná míře ochrany, je z pohledu dlouhodobé účinnost vakcíny slibné, že při stanovení pomocí cLIA je po 6 letech po očkování 84 % mužů anti-HPV6 séropozitivních, 87 % anti-HPV11 séropozitivních, 97 % anti-HPV16 séropozitivních a 48 % anti-HPV18 séropozitivních. Při stanovení IgG LIA je to 89 %, 86 %, 100 %, resp. 82 %.

Muži očkovaní kvadrivalentní vakcínou Silgard ve věku 16–26 let v základní studii budou v prodloužení studie sledováni po dobu 10 let.

Prodělaná či již získaná infekce HPV není kontraindikací k očkování. Naopak ČGPS doporučuje očkování žen po konizaci hrdla děložního a studie obecně ukazují snížení rizika recidiv projevů HPV infekce po očkování.

Dvoudávková očkovací schémata

Na základě výsledků dvou studií hodnotících imunitní odpověď a bezpečnost dvoudávkového schématu bivalentní vakcíny Cervarix u mladých dívek ve věku 9–14 let byla v prosinci 2013 Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválena změna v SPC ve smyslu možnosti použít toto schéma u dívek do věku 14 let. Hodnocení potvrdilo, že imunitní odpověď u dívek ve věku 9–14 let po dvou dávkách není horší než po třech dávkách u dívek ve věku 15–25 let a kvalita imunitní odpovědi je srovnatelná s třídávkovým schématem. Bezpečnostní profil je stejný jako u třídávkového schématu. K dispozici jsou zatím čtyřletá data.

Očkovací schéma bivalentní vakcíny závisí na věku subjektu (tab. 6).

Tab. 6: Implementace dvoudávkového očkovacího schématu pro bivalentní vakcínu

Také kvadrivalentní vakcína Silgard/Gardasil získala v únoru 2014 pozitivní stanovisko Evropské komise pro humánní léčivé přípravky (CHMP) k používání dvoudávkového schématu u dívek a chlapců ve věku 9–13 let.

Toto stanovisko je podpořeno výsledky kanadské studie publikované v časopise JAMA v roce 2013. Ve studii nebylo 1 měsíc po poslední dávce dosaženo nižších geometrických titrů protilátek u 259 dívek ve věku 9–13 let po aplikaci dvou dávek vakcíny ve schématu 0. měsíc – 6. měsíc ve srovnání s 310 ženami ve věku 16–26 let nebo s 261 dívkami ve věku 9–13 let, kterým byly aplikovány 3 dávky v registrovaném schématu 0. – 2. – 6. měsíc. V protilátkové odpovědi nebylo dosaženo horších výsledků u 9–13letých dívek s 2dávkovým schématem ve srovnání s dívkami s 3dávkovým schématem pro všechny vakcinální genotypy HPV při sledování 1 měsíc po poslední dávce.
I u vakcíny kvadrivalentní tedy nyní volba schématu záleží i na věku očkovaného (tab. 7). Základním rozdílem zůstává možnost očkovat kvadrivalentní vakcínou i chlapce a širší ochrana i proti LR typům HPV 6 a 11.

Tab. 7: Implementace dvoudávkového schématu pro kvadrivalentní a nonavalentní vakcínu

Nonavalentní vakcína

V nonavalentní vakcíně bylo navýšeno množství antigenu stávajících HPV (6/16/18), dávka HPV 11 byla ponechána stacionárně a přidány virus-like partikule dalších pěti HPV – 31/33/45/52/58. Navýšeno bylo i množství adjuvans.

Nonavalentní vakcína může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 % na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a anu. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %.

Imunogenicita vakcíny klesá s věkem, nemá rozdíly v rasách, mírně vyšší je u mužů ve srovnání se ženami bez klinického rozdílu, nižší je u homosexuálních mužů ve srovnání s muži heterosexuálními [14].

Nonavalentní vakcína má základní očkovací schéma shodné s bivalentní, i pro ni je schváleno pro adolescenty schéma dvoudávkové.

Bezpečnost vakcinace

Pro všechny tři vakcíny platí, že kontraindikací vakcinace je alergie na složky vakcíny a probíhající výrazné horečnaté onemocnění.

Nebyl prokázán zvýšený výskyt neurodegenerativních a autoimunitních chorob, které jsou častým argumentem odpůrců všech očkování.

Dochází pouze k vyššímu výskytu lokálních kožních reakcí a bolestí v místě vpichu. 

Dle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo, ale vzhledem k neexistenci studií jej při známém těhotenství doporučujeme odložit. Podávání vakcíny v těhotenství se sice nedoporučuje, ve studiích prováděných na zvířatech ale nebyly zjištěny teratogenní účinky. Ani při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem.

Závěr

Možnost očkovat se proti HPV vede k prevenci perzistující infekce a všech jejích následků. Při více než 80% pokrytí populace dívek a žen začnou z očkování profitovat i muži. Kvadrivalentní a nonavalentní vakcína umožňují i očkování chlapců a mužů.

Ideální čas pro očkování je časná adolescence, kdy je ještě většina jedinců HPV naivních. V té době lze také díky vyšší imunitní odpovědi použít dvoudávková očkovací schémata u všech třech vakcín. Nicméně horní věková hranice očkování není stanovena a ani prodělaná infekce není kontraindikací očkování.

---