Možnosti léčby HCV infekce v roce 2016

Datum publikace: 22. 11. 2016

Úvod

HCV infekce je jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění jater a celosvětově postihuje asi 170 milionů lidí [1]. Virus hepatitidy C (HCV) byl objeven v roce 1989 a jedná se o malý obalený RNA virus náležící do čeledi Flaviviridae. Je popsáno šest genotypů viru s mnoha podtypy [2, 3]. Závažnost jaterního onemocnění způsobeného HCV může být různá, od zcela asymptomatické chronické infekce s mírnou elevací aktivit jaterních enzymů až po jaterní cirhózu komplikovanou jaterním selháním či hepatocelulárním karcinomem (HCC) [4].

Cílem terapie je vyléčení HCV infekce – dosažení eradikace viru, které je definováno jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR 12 a SVR 24) odpovídající nedetekovatelné HCV RNA v krvi 12 nebo 24 týdnů po ukončení protivirové léčby [5]. Podle dlouhodobých studií znamená SVR trvalé vyléčení HCV infekce, tj. u osob se SVR 24 nedochází k pozdním relapsům onemocnění. Eradikace infekce brání rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV, včetně progrese jaterní fibrózy, dekompenzace jaterní cirhózy, a snižuje riziko vzniku HCC [6].

Dvacet pět let po objevu HCV dosahují nová přímo působící antivirotika (direct-acting antivirals, DAA), z nichž většina byla registrována v letech 2014−2016, účinnosti 95−100 % [7–13]. Zavedení DAA do klinické praxe je přirovnáváno k revoluci, nicméně účinnost protivirových režimů se díky preciznímu pochopení mechanismu replikace HCV v posledních letech zvyšovala postupně [14].

Výskyt a přenos onemocnění

HCV infekce se vyskytuje celosvětově a postihuje asi 170 milionů lidí [1], celosvětová prevalence infekce HCV se v běžné populaci pohybuje kolem 2,8 % [15]. HCV infekce je nejčastější příčinou jaterních onemocnění ve vyspělých zemích světa [16].

Infekce virem hepatitidy C patří mezi krví přenosné infekce [17]. Hlavními cestami šíření HCV infekce jsou přenos transfuzí krve a krevními deriváty (zejména před rokem 1992), injekční aplikace drog, tetování a piercing neprováděné za aseptických podmínek (obvykle amatérsky), pravidelná dialyzační léčba, profesionální riziko expozice HCV (zdravotníci, záchranáři, sociální pracovníci) a sexuální kontakt s HCV pozitivní osobou (častější mezi homosexuálními muži). Mezi další rizikové faktory patří rodinný kontakt s HCV pozitivní osobou, vertikální přenos z HCV pozitivní matky na novorozence (perinatální přenos), přenos infekce ve zdravotnických zařízeních a přenos infekce orgánovým štěpem (před rokem 1992).

Od zahájení rutinního testování dárců krve na přítomnost HCV infekce v roce 1992 je hlavní cestou šíření infekce sdílení infikovaných nástrojů při injekční aplikaci drog.

Přirozený průběh infekce virem hepatitidy C

Přenos HCV infekce se děje krevní cestou. Minimum pacientů vyvine klinické známky infekce 2−12 týdnů po nákaze, většina zůstane v akutní fázi asymptomatická, a není si proto choroby vědoma. Studie o přirozeném průběhu HCV infekce ukazují, že 55−86 % pacientů, kteří se infikují virem hepatitidy C, není schopno přirozeným způsobem virus eliminovat, a infekce u nich tudíž přejde do chronického stadia [18]. Chronická HCV infekce je definována jako pozitivní HCV RNA v krvi více než 6 měsíců od nákazy. Po přechodu infekce do chronického stadia je spontánní eliminace infekce extrémně vzácná. I přesto, že jaterní onemocnění způsobené HCV má ve většině případů mírnou aktivitu a pomalý průběh, epidemiologické studie dokládají významnou mortalitu způsobenou HCV infekcí. K rozvoji jaterní cirhózy dojde u 15−30 % infikovaných jedinců v průběhu 10−20 let, doba do vzniku HCC je zhruba 20−30 let [19]. Průběh infekce je ovlivněn celou řadou rizikových faktorů přítomných v jinak zdravé populaci. Následující faktory nejvíce nepříznivě ovlivňují progresi onemocnění. Stěžejní je věk [20, 21], vyšší věk v době biopsie a délka trvání choroby jsou spojeny s vyšším stupněm fibrózy. Horší průběh je spojen rovněž s významnou konzumací alkoholu, tj. > 50 g denně [22], diabetem, obezitou, HIV a HBV koinfekcí a nealkoholickou steatohepatitidou. Pacienti infikovaní genotypem viru 3 mají rychlejší progresi fibrózy a vyšší riziko vzniku HCC [23, 24].

Éra léčby interferonem a ribavirinem

Interferon alfa (IFN-α) byl prvním lékem použitým na začátku 80. let u pacientů s tzv. non-A a non-B hepatitidou, kteří se infikovali krevní transfuzí či nitrožilní aplikací drog, měli vysoké hodnoty aktivit jaterních enzymů a histologický nález typický pro chronickou hepatitidu [25]. Tato nespecifická imunostimulující léčba vedla k normalizaci jaterních testů a zlepšení histologického nálezu. Nevýhodou léčby byly nežádoucí účinky a nízká šance dosáhnout SVR: v randomizovaných studiích dosáhlo SVR pouze 6 % pacientů 24týdenní léčbou IFN-α, při prodloužení léčby na 48 týdnů byl podíl dosažených SVR 13−19 % [26, 27].

Významným krokem v léčbě HCV bylo přidání ribavirinu do léčebných režimů. Zatímco při použití v monoterapii měl ribavirin jen zanedbatelný protivirový účinek [28], použití kombinace IFN-α 2b a ribavirinu vedlo k vyšší úspěšnosti léčby, SVR dosáhlo 43 % pacientů při 48týdenní léčbě ve srovnání s monoterapií IFN-α [26, 27].

Spojení interferonu s molekulou polyetylenglykolu vedlo k prodloužení eliminačního poločasu. Léky bylo tedy možno aplikovat pouze jednou týdně, podkožně, pegylovaný IFN-α 2a ve fixní dávce 180 μg, pegylovaný IFN-α 2b v dávkování dle váhy, 1,5 μg/kg [29, 30]. Stejně jako u konvenčních interferonů zvýšila kombinace s ribavirinem počet dosažených SVR.

Éra přímo působících antivirotik

Významný pokrok v pochopení molekulární virologie HCV nastal s vývojem genomického a subgenomického replikonového systému viru [31]. Díky těmto novým modelovým systémům a třídimenzionálním modelům klíčových enzymů replikačního cyklu HCV byly poznány jednotlivé kroky replikace HCV a zároveň potenciální cíle nových léků − malých molekul s významnou aktivitou proti jednotlivým enzymům replikačního cyklu viru. Dvě první DAA, NS3-4A proteázové inhibitory boceprevir a telaprevir, byla zavedena do klinické praxe v roce 2011 v kombinaci s pegylovaným IFN-α a ribavirinem [32–35]. Oba léky účinně blokují replikaci HCV, ale mají velmi nízkou rezistenční bariéru, což vede k rychlé selekci rezistenčních variant viru u pacientů se špatnou odpovědí na IFN-α. I po přidání proteázového inhibitoru do léčebného schématu byla stále stěžejní odpověď pacienta na interferon. Klíčová úloha odpovědi na interferon byla nejvíce patrná u pacientů, kteří byli již dříve léčeni dvojkombinací pegylovaného IFN-α a ribavirinu a v léčbě neuspěli [36, 37]. Relapséři (pacienti s nedetekovatelnou virémií v průběhu léčby a s relapsem infekce po jejím ukončení) dosahovali vysokého počtu SVR (více než 80 %), i když již měli cirhózu. Naopak pacienti, u nichž nebyl zaznamenán pokles HCV RNA v průběhu předchozí léčby, měli pouze malou šanci na dosažení SVR (okolo 30 %) i přes přidání proteázového inhibitoru a 48týdenní léčbu [36]. Další faktory určující odpověď na interferon (stupeň fibrózy jater, rasa, genotyp IL28B) byly rovněž prediktory úspěchu léčby trojkombinací s proteázovým inhibitorem, ať již boceprevirem, nebo telaprevirem [34, 35]. Oba léky byly rovněž spojeny se širokým spektrem nežádoucích účinků: oba způsobovaly závažnou anémii, pro telaprevir byly typické kožní nežádoucí účinky (vyrážka, ve vzácných případech Stevensův–Johnsonův a DRESS syndrom).

Významný pokrok v pochopení molekulární virologie HCV nastal s vývojem genomického a subgenomického replikonového systému viru [31]. Díky těmto novým modelovým systémům a třídimenzionálním modelům klíčových enzymů replikačního cyklu HCV byly poznány jednotlivé kroky replikace HCV a zároveň potenciální cíle nových léků − malých molekul s významnou aktivitou proti jednotlivým enzymům replikačního cyklu viru. Dvě první DAA, NS3-4A proteázové inhibitory boceprevir a telaprevir, byla zavedena do klinické praxe v roce 2011 v kombinaci s pegylovaným IFN-α a ribavirinem [32–35]. Oba léky účinně blokují replikaci HCV, ale mají velmi nízkou rezistenční bariéru, což vede k rychlé selekci rezistenčních variant viru u pacientů se špatnou odpovědí na IFN-α. I po přidání proteázového inhibitoru do léčebného schématu byla stále stěžejní odpověď pacienta na interferon. Klíčová úloha odpovědi na interferon byla nejvíce patrná u pacientů, kteří byli již dříve léčeni dvojkombinací pegylovaného IFN-α a ribavirinu a v léčbě neuspěli [36, 37]. Relapséři (pacienti s nedetekovatelnou virémií v průběhu léčby a s relapsem infekce po jejím ukončení) dosahovali vysokého počtu SVR (více než 80 %), i když již měli cirhózu. Naopak pacienti, u nichž nebyl zaznamenán pokles HCV RNA v průběhu předchozí léčby, měli pouze malou šanci na dosažení SVR (okolo 30 %) i přes přidání proteázového inhibitoru a 48týdenní léčbu [36]. Další faktory určující odpověď na interferon (stupeň fibrózy jater, rasa, genotyp IL28B) byly rovněž prediktory úspěchu léčby trojkombinací s proteázovým inhibitorem, ať již boceprevirem, nebo telaprevirem [34, 35]. Oba léky byly rovněž spojeny se širokým spektrem nežádoucích účinků: oba způsobovaly závažnou anémii, pro telaprevir byly typické kožní nežádoucí účinky (vyrážka, ve vzácných případech Stevensův–Johnsonův a DRESS syndrom).

Revoluční léčba bez interferonu

Vývoj nových přímo působících antivirotik byl extrémně rychlý. Od zavedení proteázových inhibitorů první vlny první generace, které bylo nutno užívat v kombinaci s interferonem a ribavirinem, až po zavedení bezinterferonových režimů v „jedné tabletě“ neuběhly ani čtyři roky.

Replikační cyklus HCV může být zablokován v několika krocích [38–40]. Skupiny DAA, která jsou v současné době k dispozici, zahrnují NS3-4A proteázové inhibitory, nukleotidová analoga – inhibitory RNA dependentní RNA polymerázy (RdRp), nonnukleosidové inhibitory RdRp - a inhibitory NS5A proteinu. Léky se liší svou protivirovou aktivitou proti jednotlivým genotypům viru a rezistenční bariérou.

NS3-4A proteázové inhibitory se vážou do katalytického místa enzymu a inhibují posttranslační úpravu virového polyproteinu. NS3-4A inhibitory první vlny první generace, boceprevir a telaprevir, účinkovaly převážně proti genotypu 1, měly nízkou rezistenční bariéru a četné nežádoucí účinky. Druhá vlna první generace NS3-4A inhibitorů je účinná proti genotypům 1, 2 a 4, nikoliv však proti genotypu 3. Tyto léky mají rovněž nízkou rezistenční bariéru. Účinek některých může být potencován kombinací s ritonavirem, což umožní prodloužení dávkovacího intervalu a zvýšení expozice léku. Druhá generace NS3-4A inhibitorů je účinná proti všem genotypům viru (tzv. pangenotypální účinnost) a má vyšší rezistenční bariéru než generace první.

Nukleotidová analoga účinkují jako falešné substráty RdRp a způsobí předčasné ukončení nově tvořeného řetězce virové RNA. Před jejich začleněním do řetězce je nutná dvojí fosforylace, aby mohly být funkční v cílovém místě. Nukleotidová analoga fungují pangenotypálně a mají vysokou rezistenční bariéru.

Nonnukleosidové inhibitory RdRp se vážou k jednomu ze 4 alosterických míst enzymu, naruší tak konformaci RdRp a tím blokují její katalytickou aktivitu. Nonnukleosidové inhibitory, které jsou v současné době k dispozici, jsou obecně účinné proti genotypu 1 a mají nízkou rezistenční bariéru.

Inhibitory NS5A se vážou na doménu 1 NS5A nestrukturálního proteinu a blokují jeho schopnost regulace množení HCV v replikačním komplexu, navíc zabraňují kompletaci a uvolňování virových částic. Některé z první generace NS5A inhibitorů jsou pangenotypální, jiné mají nízkou aktivitu proti genotypu 3. Mají rovněž nízkou rezistenční bariéru. NS5A inhibitory 2. generace jsou účinné napříč genotypy, ale jejich rezistenční bariéra je jen lehce vyšší oproti NS5A inhibitorům první generace. Přehled jednotlivých DAA rozdělených do skupin dle mechanismu účinku uvádí tabulka 1.

Tabulka 1: DAA registrovaná v EU (k 1. 8. 2016). Podle [5, 41].

DCV, daclatasvir; DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; LDV, ledipasvir; OMB, ombitasvir; Peg-IFN-α, pegylovaný IFN-α; PTV, paritaprevir; SIM, simpeprevir; SOF, sofosbuvir; RBV, ribavirin; VEL, velpatasvir

Konec interferonové éry

V roce 2014 bylo do klinické praxe zavedeno několik režimů založených na trojkombinaci pegylovaného IFN-α, ribavirinu a jednoho z DAA. Nejslibnější byla kombinace pegylovaného IFN-α, ribavirinu a sofosbuviru (400 mg perorálně jednou denně) s vysokými počty dosažených SVR bez ohledu na genotyp viru při pouze 12týdenní léčbě. Ve studii Neutrino fáze III dosáhlo SVR 89 % pacientů s genotypem 1 (92 % u subtypu 1a, 82 % u subtypu 1b) a 96 % pacientů s genotypem 4 [42]. U pacientů s cirhózou byla účinnost 80 % ve srovnání s 92 % u pacientů bez cirhózy. Nežádoucí účinky léčby v kombinaci se sofosbuvirem byly srovnatelné s dvojkombinací pegylovaného IFN-α a ribavirinu. U pacientů neúspěšně léčených pegylovaným IFN-α a ribavirinem s genotypy 2 a 3 byla trojkombinace se sofosbuvirem účinná v 96, resp. v 83 % případů [43].

Trojkombinace pegylovaného IFN-α, ribavirinu a simepreviru (150 mg perorálně jednou denně) byla rovněž registrována v roce 2014 pro pacienty infikované genotypem 1 a v Evropě genotypem 4 [44, 45]. Simeprevir je NS3-4A proteázový inhibitor druhé vlny první generace. Jeho účinnost byla testována ve studiích fáze III Quest-1 a Quest-2 u dosud neléčených pacientů, SVR dosáhlo 80, resp. 81 % pacientů oproti 50 % pacientů léčených dvojkombinací pegylovaného IFN-α a ribavirinu v kontrolních skupinách. Účinnost kombinace se simeprevirem byla nižší u subtypu viru 1a (75 %) oproti subtypu 1b (85 %). Tento rozdíl byl podmíněn nízkým počtem SVR u pacientů se substitucí (RAV, resistence-associated variant) Q80K v NS3 proteázové sekvenci viru HCV. Pacienti se subtypem 1a a substitucí Q80K dosáhli SVR pouze v 58 % případů, bez substituce Q80K pak v 84 % případů [44, 45]. Pacienti infikovaní subtypem 1a, u kterých je plánována léčba simeprevirem, by měli být před jejím zahájením testováni na přítomnost substituce Q80K. Simepevir je velice dobře tolerován, pouze vyrážka a svědivka byly častější u pacientů léčených simeprevirem než v kontrolních skupinách léčených dvojkombinací pegylovaného IFN-α a ribavirinu. V případě selhání léčby simeprevirem rezistentní mutace, které vzniknou při léčbě, vymizí do 16 měsíců od ukončení terapie.

Trojkombinace pegylovaného IFN-α, ribavirinu a NS5A inhibitoru daclatasviru byla registrována v EU, ale nebyla používána [46]. Namísto toho byla používána kombinace sofosbuviru (400 mg jednou denně) a daclatasviru (60 mg jednou denně), zejména u pacientů s pokročilou jaterní chorobou a po transplantaci jater v rámci programů časné dostupnosti před zavedením fixních kombinací DAA do běžné klinické praxe. Použití této kombinace bylo podloženo studií fáze II s dokumentovanou účinností mezi 95 a 100 % za 12 nebo 24 týdnů s ribavirinem nebo bez něj u pacientů s genotypem 1, naivních i dříve neúspěšně léčených včetně kombinace s proteázovými inhibitory, boceprevirem a telaprevirem [47, 48].

Fixní kombinace DAA: úplné opuštění režimů založených na IFN-α

Dvě zcela nové fixní kombinace DAA byla registrovány na konci roku 2014 v USA a na začátku 2015 v EU. První takovouto kombinací byla fixní kombinace sofosbuviru (400 mg) a ledipasviru (90 mg) v jedné tabletě podávané jednou denně po dobu 12 týdnů s ribavirinem nebo bez něj dle pokročilosti jaterního onemocnění (kombinace s ribavirinem u pacientů s kompenzovanou a dekompenzovanou jaterní cirhózou) s genotypy 1, 3 a 4 [9]. Účinnost a bezpečnost kombinace sofosbuviru a ledipasviru byla testována ve třech registračních studiích s účinností 94 až 97 % [49–51]. Vysokých počtů SVR bylo dosaženo nejen u pacientů s genotypem 1, ale i u pacientů s genotypem 4 a 6.

Trojkombinační léčba ombitasvirem spolu s ritonavirem potencovaným paritaprevirem (v jedné tabletě, celkem 2 tablety jednou denně) a dasabuvirem (1 tableta dvakrát denně) je určena pro pacienty s genotypem 1, u subtypu viru 1a v kombinaci s ribavirinem. Registrace této trojkombinace byla podložena šesti klinickými studiemi fáze III [52–58]. Ve studii Saphire-I [52] se léčili naivní pacienti bez cirhózy po dobu 12 týdnů. SVR dosáhlo 98 % pacientů se subtypem viru 1b a 95 % pacientů se subtypem 1a. Studie Pearl-IV dokládá nutnost užití ribavirinu u genotypu 1a [53]: 12týdenní léčbou s ribavirinem dosáhlo SVR 97 % pacientů, zatímco bez ribavirinu pouze 90 %. Studie Turquoise-III [59] studovala 12týdenní léčbu na populaci 60 kompenzovaných cirhotiků s genotypem 1b. I bez použití ribavirinu dosáhlo SVR 100 % pacientů s excelentní tolerancí léčby.

Kombinace sobosbuviru s velpatasvirem (sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg, fixní kombinace v 1 tabletě jednou denně) byla registrována v roce 2016 v USA i EU na základě studií Astral 1–4 u pacientů napříč genotypy. Studie Astral-1 [60] zkoumala účinnost u pacientů s genotypy 1, 2, 4, 5 a 6, naivních nebo dříve léčených. SVR dosáhlo 98 % pacientů s genopytem 1a a 99 % pacientů s genotypem 1b. Léčba byla účinná u 99 % cirhotiků zařazených do studie. Nežádoucí účinky léčby byly srovnatelné s placebem.

Fixní kombinace grazopreviru (100 mg) s elbasvirem (50 mg) v jedné tabletě podávané jednou denně byla zkoumána ve studii fáze III C-EDGE u naivních pacientů s genotypy 1, 4 a 6 [61]. Pacienti byli léčeni 12 týdnů bez ribavirinu, SVR dosáhlo 99 % pacientů infikovaných genotypem 1b a 92 % pacientů s genotypem 1a. Kombinace grazopreviru a elbasviru je účinná i u pacientů s cirhózou, SVR dosáhlo 97 % pacientů.

Dostupné léčebné režimy u pacientů bez cirhózy a s cirhózou shrnují tabulky 2 a 3 [5, 41].

Tabulka 2: Dostupné režimy léčby chronické HCV infekce u pacientů bez jaterní cirhózy (dosud neléčení a pacienti s neúspěšnou léčbou pegylovaným IFN-α a ribavirinem) v roce 2016. Upraveno podle [5, 41].

DCV, daclatasvir; DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GT, genotyp; GZR, grazoprevir; LDV, ledipasvir; OMB, ombitasvir; PEG-IFN-α, pegylovaný interferon α; P/R, kombinace PEG-IFN-α a ribavirin; SIM, simpeprevir; SOF, sofosbuvir; T, týden; GT, genotyp; RAV, resistance-associated variant; RBV, ribavirin; r/PTV, ritonavirem potencovaný paritaprevir; VEL, velpatasvir; X, režim se u daného genotypu nepoužívá.

Tabulka 3: Dostupné režimy léčby chronické HCV infekce u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou, Child–Pugh A (pacienti dosud neléčení a pacienti s neúspěšnou léčbou pegylovaným IFN-α a ribavirinem). Vzhledem k velmi nízké účinnosti režimů založených na pegylovaném IFN-α u cirhotiků jsou uvedeny pouze bezinterferonové režimy. Upraveno podle [5, 41].

DCV, daclatasvir; DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GT, genotyp; GZR, grazoprevir; LDV, ledipasvir; OMB, ombitasvir; PEG-IFN-α, pegylovaný interferon α; SIM, simeprevir; SOF, sofosbuvir; T, týden; GT, genotyp; RAV, resistance-associated variant; RBV, ribavirin; r/PTV, ritonavirem potencovaný paritaprevir; VEL, velpatasvir; X, režim se u daného genotypu nepoužívá.

Indikace k protivirové léčbě

Kandidáty protivirové terapie jsou všichni pacienti s chronickou HCV infekcí, ať již dosud neléčení, nebo v minulosti léčení neúspěšně, kteří jsou k léčbě motivováni a nemají žádnou kontraindikaci léčby [5, 41]. Protivirová léčba by měla být upřednostněna u pacientů s pokročilou fibrózou (METAVIR F3), u cirhotiků (METAVIR F4) a u pacientů s extrahepatální manifestací HCV infekce (vaskulitida, HCV asociovaná glomerulonefritida, HCV asociované nonhodgkinské lymfomy). U pacientů s extrahepatální manifestací HCV infekce by měla být léčba zahájena časně bez ohledu na stupeň jaterní fibrózy. Přednostní léčba je rovněž indikována i u pacientů, kteří představují významné epidemiologické riziko šíření HCV infekce, tj. u pacientů, u kterých lze předpokládat opakovaný pobyt ve zdravotnických zařízeních a provádění invazivních výkonů [5, 41].

Léčba by dále měla být přednostně poskytnuta pacientům s dekompenzovanou jaterní cirhózou [5, 41]. Tato skupina osob má jednoznačnou kontraindikaci léčby založené na podání IFN-α z důvodu rizika závažných komplikací, zejména infekčních [62]. Data z klinických studií i reálné praxe podporují závěry, že právě tato skupina pacientů má jednoznačný přínos z úspěšné léčby HCV infekce, která může vést ke zlepšení jaterní funkce, poklesu MELD a Childovo–Pughovo skóre [63, 64]. Léčba těchto pacientů by měla být vedena ve specializovaných, ideálně transplantačních centrech s rozsáhlými zkušenostmi s léčbou pomocí DAA. Podle zkušeností z reálné praxe protivirová léčba již nevede ke zlepšení u významně pokročilých nemocných, tj. s MELD skóre vyšším než 15 bodů [65, 66]. Naopak u těchto nemocných je léčba méně účinná a je spojena s vyšším rizikem nežádoucích příhod, zejména s progresí jaterní dysfunkce. U těchto pacientů by měla být proto léčba odložena až do doby po transplantaci jater.

Mezi další skupiny osob s HCV infekcí, u kterých je přednostní indikace zahájení moderními variantami léčby, patří osoby s HIV a HBV koinfekcí [5, 41], pacienti před transplantací jater a po ní a nemocní ohrožení rychlou progresí fibrózy (imunosuprimovaní pacienti, nemocní po orgánových transplantacích včetně jater). Léčba je indikována také u pacientů se středně pokročilou fibrózou (METAVIR F2). Léčba pacientů s minimální fibrózou (METAVIR F0−F1) může být odložena [5, 41]. Odložení léčby by nicméně mělo být s pacientem diskutováno a finální rozhodnutí by mělo jeho názor zohlednit. Pacienti s odloženou léčbou by měli být sledováni v pravidelných intervalech za účelem včasného zachycení významné progrese onemocnění. Skupiny pacientů, kteří by měli být léčeni přednostně, definuje tabulka 4 [5, 41].

Tabulka 4: Skupiny pacientů podle stupně urgence zahájení protivirové léčby. Upraveno podle [5, 41].

Screening HCV infekce

Velká část osob infikovaných HCV si není infekce vědoma [67]. Identifikace těchto jedinců je však jednou ze základních podmínek možnosti adekvátní léčby HCV infekce. Efektivního screeningu lze dosáhnout pouze dokonalou informovaností lékařů primární péče (praktičtí lékaři, gynekologové, porodníci) a specialistů, kteří se podílejí na péči o pacienty ve vysoce rizikových skupinách. Screeningovým vyšetřením HCV infekce je vyšetření anti-HCV protilátek [5]. Anti-HCV protilátky by měly být vyšetřeny u všech osob, u nichž je podezření, že byly někdy v průběhu života exponovány některému z rizikových faktorů přenosu HCV [5, 41]. Na základě znalostí o možnostech přenosu je doporučováno testování HCV infekce zejména u osob s anamnézou injekční aplikace drog, a to i v případě jediné aplikace před mnoha lety, u příjemců krevních derivátů či orgánových transplantátů před rokem 1992, u osob HIV pozitivních, u hemofiliků, u pacientů s anamnézou hemodialyzační léčby, u pacientů s elevací aktivity jaterních aminotransferáz. Dále mají být testovány děti HCV pozitivních matek, zdravotničtí pracovníci a osoby s anamnézou poranění injekční jehlou, sexuální partneři HCV pozitivních osob a pacienti v minulosti vystavení invazivním lékařským zákrokům, zejména pak osoby s anamnézou komplikovaného chirurgického výkonu nebo osoby s anamnézou dlouhé hospitalizace (riziko iatrogenního přenosu).

Vyšetření pokročilosti jaterního onemocnění před zahájením protivirové léčby

Referenční metodou pro stanovení pokročilosti onemocnění byla po mnoho let jaterní biopsie, umožňující jak hodnocení zánětlivé aktivity (grading), tak i stupně fibrózy (staging) [68, 69]. V současné době již můžeme na základě mnoha publikovaných studií a recentních doporučení EASL přijmout jako alternativu provedení jaterní biopsie některou z metod neinvazivního stanovení stupně jaterní fibrózy [70]. Nejširší uplatnění získalo hodnocení jaterní fibrózy stanovením tuhosti jater pomocí tranzientní (Fibroscan®) [71] a shear-wave elastografie (Supersonic Imagine®) [72], které mají v případech chronické HCV infekce dobrou výpovědní hodnotu [73 –75]. Jaterní biopsie zůstává určena pro pacienty, u kterých je podezření na přidružené jaterní onemocnění nebo u nich nelze neinvazivní vyšetření provést.

Ke stanovení stupně fibrózy lze užít i některé tzv. krevní biomarkery, tato vyšetření jsou však spolehlivá pouze v diskriminaci jaterní cirhóza vs. noncirhóza, jednotlivá stadia fibrózy nelze z tohoto vyšetření spolehlivě určit [75–77].

Extrémní důležitost má identifikace pacientů s jaterní cirhózou nebo přemosťující fibrózou, protože jejich dlouhodobá prognóza, a to i po úspěšné léčbě, je závislá na stupni fibrózy jater před léčbou [6, 78]. Pacienti s jaterní cirhózou jsou indikováni k doživotní dispenzarizaci a screeningu HCC [79]. Fakt, že pacient nemá pokročilou jaterní fibrózu, je nyní důležitý rovněž z pohledu načasování protivirové léčby s ohledem na rychle se měnící léčebné možnosti [5, 41].

Závěr

Nebývalý pokrok v léčbě HCV v posledních třech letech vedl k situaci, že díky skvělé toleranci nových DAA mohou být teoreticky všichni infikovaní jedinci léčeni, pokud o své infekci vědí a k léčbě mají přístup. Díky absenci zvířecího rezervoáru HCV infekce by celosvětová eradikace byla možná [80], ale dá se jí jen těžko dosáhnout bez účinné profylaktické vakcíny. Eliminace infekce v zemích s dostatečnými finančními zdroji se zdá být díky vysoce účinné léčbě v blízké budoucnosti reálná [16].

---