Moderní léčba osteoporózy

Datum publikace: 18. 12. 2017

Cílem léčby osteoporózy je snížit riziko zlomenin a zlepšit kvalitu života u pacientů se zlomeninami. Předpokladem plné účinnosti každé farmakologické léčby je zajištění dostatečného příjmu vápníku a vitaminu D a pravidelné fyzické aktivity. Nedostatek vitaminu D je častý nejen u starých lidí, ale také u mladých dospělých osob a společně s nižším příjmem vápníku může vést k sekundární hyperparatyreóze a přispívat k rozvoji osteoporózy a zlomenin. V poslední době přibývá poznatků o pozitivním vlivu vitaminu D i na další, extraskeletální tkáně (účinky neuromuskulární, imunomodulační, kardiovaskulární a protinádorové). Farmakoterapie osteoporózy má být zvažována individuálně při prokázaném zvýšeném riziku osteoporotické zlomeniny. Udržení nebo zlepšení kvality kostní hmoty lze dosáhnout dvěma způsoby, a to zpomalením kostní remodelace (antiosteoresorpční léky) nebo stimulací novotvorby kostní hmoty (osteoanabolické léky). Jelikož osteoporóza je chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou léčbu, používá se často sekvenční léčba, kdy volíme individuálně u daného pacienta oba léčebné přístupy. Aktuální témata dnešní osteologie jsou dlouhodobá bezpečnost osteoresopční léčby (riziko osteonekrózy čelisti a atypické fraktury femuru), určení optimální doby léčby a upřesnění „lékových prázdnin“. Dále je kladen důraz na individualizaci léčby osteoporózy, správný monitoring účinnosti farmakologické léčby a včasné rozhodnutí o změně léčby v případě jejího selhání.

Úvod

Kost je živá a metabolicky velmi aktivní tkáň. Je důležitou zásobárnou minerálů (vápníku, fosforu, hořčíku) a má významnou mechanickou funkci (opora těla, umožnění pohybu, ochrana orgánů). Aby kost plnila své funkce, musí se v průběhu života neustále obnovovat. Kostní remodelace je regulována kostními buňkami, které vzájemně spolupracují. Osteoklasty jsou velké buňky obsahující 20–30 jader, v dospělé kosti tvoří 1 % kostních buněk, jejich úkolem je odbourat starou a poškozenou kostní tkáň. Následně osteoblasty vytváří novou kost, která postupně mineralizuje. Po dokončení mineralizace je každý desátý osteoblast zakotven do kostní matrix a stává se osteocytem. Osteocyty jsou nejmenší, nejdéle žijící buňky v kosti, které fungují jako mechanosenzory kosti. Jsou vzájemně propojeny cytoplazmatickými výběžky a tento hustý komunikační systém střeží kvalitu a pevnost kosti. Pokud dojde k mikropoškození v kosti, ostecyt v této oblasti zanikne a tak ohlásí přítomnost mikropoškození a jeho polohu a zajistí iniciaci cílené přestavby. Zdravá kost se tedy neustále obnovuje a odbourávání a novotvorba kosti jsou zde v rovnováze. Pokud převažuje odbourávání kosti nad její novotvorbou, kost ubývá, zhoršuje se její kvalita a může se rozvinout kostní onemocnění.

Osteoporóza je definována jako systémové metabolické onemocnění skeletu charakterizované poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Onemocnění postihuje celý skelet, ale nemá výraznější typické klinické symptomy. Osteoporotické zlomeniny vznikají spontánně nebo při nepřiměřeně malém úrazu. Riziko vzniku zlomeniny stoupá s věkem. Typicky se jedná o zlomeniny distálního předloktí, kompresivní fraktury obratlů a zlomeniny v oblasti kyčle. Cílem léčby osteoporózy je zlepšit pevnost kosti a tím snížit riziko zlomeniny. Pevnost kosti lze vyjádřit jako maximální zatížení kosti, které může být použito, aniž dojde ke zlomenině. To závisí na mnoha rozdílných faktorech, jako jsou množství, geometrie, architektura a kvalita kostní hmoty. Kvalita kostní hmoty závisí na stupni mineralizace a vlastnostech kostní matrix, tj. zejména na orientaci a chemické struktuře kolagenních vláken.

Diagnostika osteoporózy

Stanovení množství kostní hmoty pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA) umožňuje včasnou diagnostiku osteoporózy a zhodnocení rizika zlomenin. Opakované měření kostní denzity umožňuje sledovat vývoj onemocnění a účinky léčby. Indikace pro měření denzity kostního minerálu jsou uvedeny v tabulce č. 1. Významné rizikové faktory zlomenin jsou shrnuty v tabulce č. 2. Klinická diagnóza osteoporózy vyžaduje další vyšetření k určení typu osteoporózy a k vyloučení jiné choroby. Základní laboratorní vyšetření (tabulka č. 3), včetně vyšetření biochemických markerů kostní remodelace, je vhodné provést u všech osob s nízkou kostní hmotou nebo prevalentní zlomeninou. Cílem je zhodnotit homeostázu vápníku a fosforu a úroveň kostní remodelace a vyloučit onemocnění, která napodobují nebo komplikují postmenopauzální osteoporózu.

Koho a jak léčit?

Účinná preventivní nebo léčebná opatření by měla být volena individuálně při prokázaném zvýšeném riziku osteoporotické zlomeniny, tedy při zrychleném úbytku kostní hmoty při osteopenii, při prokázané osteoporóze anebo po prodělané nízkozátěžové zlomenině. Léčba by neměla být zahájena pouze na základě osteodenzitometrického zjištění nízké kostní hmoty. Podmínkou rozhodování o léčbě je proto diferenciálnědiagnostické vyšetření a zhodnocení metabolické aktivity kosti. Zahájení jakékoli antiosteoporotické léčby je podmíněno vyloučením jiných metabolických a nádorových onemocnění skeletu, tedy i všech známých příčin sekundární osteoporózy.

Udržení nebo zlepšení kvality kostní hmoty lze dosáhnout dvěma způsoby, a to zpomalením kostní remodelace nebo stimulací novotvorby kostní hmoty. Jelikož osteoporóza je chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou léčbu, používá se často sekvenční léčba, kdy volíme individuálně u daného pacienta oba léčebné přístupy. Zajištění dostatečného denního příjmu vápníku a vitaminu D a pravidelné fyzické aktivity je při léčbě osteoporózy nutným předpokladem pro plnou účinnost farmakologické léčby.

Vápník

Suplementace vápníkem. Doporučeného denního příjmu vápníku 1 000–1 200 mg (tabulka č. 4) je možné v našich podmínkách dosáhnout především mléčnými výrobky (tabulka č. 5). Pokud pacient pravidelně nepije mléko nebo nemá v potravě mléčné výrobky, přijímá denně v potravě jen 400–500 mg vápníku. Suplementace vápníkem je tedy nutná u osob, které nemohou nebo nechtějí přijímat dostatečné množství vápníku v potravě, a u pacientů s osteoporózou na farmakologické léčbě. Celkový denní příjem vápníku do 2 000–2 500 mg (tabulka č. 4) se považuje za zdravotně nezávadný, avšak v poslední době bylo poukázáno i na možná kardiovaskulární rizika (zvýšené riziko infarktu myokardu) při nadměrné suplementaci vápníkem.

Praktická doporučení pro užívání vápníku. Denní příjem vápníku je vhodné rozdělit alespoň do dvou dávek, přičemž jednotlivá porce vápníku nemá překročit 500 mg elementárního vápníku (saturuje se aktivní transport vápníku střevní sliznicí). S klesající jednotlivou dávkou vápníku totiž významně stoupá její absorbovaná frakce. Podání vyšších dávek vápníku najednou (1 000 mg a více) nadměrně zvyšuje kalcémii, a tedy i riziko potencionálních nežádoucích účinků při dlouhodobé léčbě. Přípravky uhličitanu vápenatého je vhodné užívat společně s potravou, zvláště v případech, kdy je snížená sekrece žaludeční kyseliny. Nejlépe je podávat 500 mg vápníku večer před ulehnutím, aby se snížil vrchol noční osteoresorpce (dochází ke snížení koncentrace PTH v krvi). Absorpční schopnost střeva pro vápník klesá s věkem, při deficitu pohlavních hormonů a vitaminu D a při hyperkortizolismu. U osob se sníženou produkcí žaludeční šťávy je absorbovatelnost vápníku nalačno velmi špatná. Vápník se hůře vstřebává v přítomnosti kyseliny fytové a šťavelové, nadměrného množství vlákniny, solí hořčíku, draslíku a sodíku.

U žen s postmenopauzálně zvýšenou osteoresorpcí se během prvních 6–12 měsíců podávání vápníku a vitaminu D zpomaluje kostní remodelace. Po 6–12 měsících suplementace vápníkem se však ustanovuje nová rovnováha mezi osteoresorpcí a kostní novotvorbou a protektivní efekt samotného vápníku se ztrácí. K dlouhodobému utlumení zvýšené osteoresorpce je kromě přiměřeného zásobení vápníkem a vitaminem D nutné nasazení hormonální substituce nebo jiné účinné antiresorpční léčby.

Vitamin D

Význam vitaminu D pro homeostázu vápníku a fosfátů a kostní metabolismus je dobře znám, ale přibývá i poznatků o extraskeletálních účincích vitaminu D. Vitamin D samotný nemá biologickou účinnost. Hydroxylací na 25. uhlíku v játrech vzniká kalcidiol (25-hydroxyvitamin D₃; 25(OH) D), který tvoří zásobní formu vitaminu D a je přímým prekurzorem nejaktivnějšího metabolitu vitaminu D – kalcitriolu (1,25-dihydroxyvitaminu D₃). Kalcitriol vzniká hydroxylací v poloze 1α jak v ledvinách, tak v řadě dalších extrarenálních tkání.

Nedostatek vitaminu D společně s nižším příjmem vápníku vede, zejména u starších lidí, k sekundární hyperparatyreóze a přispívá k rozvoji osteoporózy a zlomenin. S nízkou hladinou vitaminu D jsou ale asociovány i některá metabolická, infekční, autoimunitní, maligní a chronická zánětlivá onemocnění. Nedostatek vitaminu D je častý i v našem geografickém pásmu, a to nejen u starých lidí, ale také u mladých dospělých osob. Potraviny nejsou v České republice fortifikovány vitaminem D a denní příjem vitaminu D potravou (50–100 IU denně) nestačí kompenzovat jeho nedostatečnou syntézu v kůži (při nízké expozici slunečnímu záření nebo při užívání ochranných krémů s UV filtrem). Obsah vitaminu D v potravinách je znázorněn v tabulce č. 6.

Riziko osteoporózy a zlomenin. Vitamin D se uplatňuje v prevenci osteoporózy a zlomenin nejen zvýšením střevní absorpce vápníku a přímým účinkem na kostní buňky (endokrinním působením cirkulujícího kalcitriolu i lokální produkcí v osteoblastech pomocí 25(OH)D-1α-hydroxylázy), ale také úpravou myopatie navozené hypovitaminózou D. Suplementace vitaminem D a vápníkem upravuje sekundární hyperparatyreózu a zpomaluje úbytek kostní denzity u starších žen s nedostatkem vitaminu D. Suplementace vitaminem D v dávce nad 400 IU (> 400–800 IU/den při zajištěném doporučeném denním příjmu vápníku) prokazatelně snižuje riziko jak neobratlových zlomenin, tak samotných zlomenin proximálního femuru přibližně o 20 %. Nižší dávkování vitaminu D (do 400 IU/den) ale riziko zlomenin významně neovlivňuje. Vitamin D působí rovněž na receptory svalových buněk a při nízkých koncentracích 25(OH)D (< 30 nmol/l) významně klesá svalová síla a zvyšuje se riziko pádů u starších žen i mužů. Suplementace vitaminem D v dávce 700–1 000 IU denně u starších osob zvyšuje svalovou sílu a snižuje riziko pádů.

Extraskeletální účinky vitaminu D. Vitamin D má značný význam nejen pro homeostázu vápníku, fosfátů a kostní metabolismus, ale také pro další extraskeletální tkáně, které jsou vybaveny jak receptorem pro vitamin D, resp. jeho aktivní metabolit kalcitriol, tak 25(OH)D-1α-hydroxylázou. Kalcitriol má proto i účinky neuromuskulární, imunomodulační, kardiovaskulární a protinádorové (antiproliferační, antiangiogenní a prodiferenciační působení). Kalcitriol potlačuje růst a mitózu nádorových buněk. Nedostatek vitaminu D negativně koreluje s incidencí karcinomů, zejména kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu a prostaty. Kalcitriol působí také jako modulátor funkce makrofágů a B a T lymfocytů, které jsou vybaveny jak receptory pro vitamin D, tak 25(OH)D-1-α-hydroxylázou. Při hypovitaminóze D je vyšší prevalence infekčních a zánětlivých onemocnění, zejména tuberkulózy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Prokazuje se také vyšší riziko revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy a diabetu mellitu 1. typu.

Jak zjistíme nedostatek vitaminu D? Pro ověření nedostatku vitaminu D je v klinické praxi doporučeno stanovit koncentraci 25(OH)D (kalcidiolu) v séru, která je spolehlivým ukazatelem zásobení organismu vitaminem D. Významným nedostatkem (deficitem) vitaminu D trpí osoby se sérovými koncentracemi kalcidiolu pod 30 nmol/l (< 10 ng/ml). Dlouhodobý deficit vitaminu D je spojen s rizikem rozvoje hypokalcémie a osteomalacie. Osoby s koncentrací kalcidiolu v rozmezí 30 až 75 nmol/l (10 až 30 ng/ ml) se klasifikují do pásma nedostatečného zásobení organismu vitaminem D (insuficience vitaminu D). Častá je sekundární hyperparatyreóza a úbytek kostní denzity, zejména kortikální kosti. Za dostatečné jsou považovány sérové koncentrace 25(OH)D nad 75 nmol/ l (≥ 30 ng/ml). Do rizikové skupiny pacientů s nedostatkem vitaminu D patří pacienti s osteoporózou, pacienti dlouhodobě léčení glukokortikoidy, dlouhodobě hospitalizovaní nebo institucionalizovaní staří lidé, obézní lidé, pacienti s malabsorpcí nebo pacienti s poruchou funkce ledvin (renální insuficience, nefrotický syndrom) nebo jater.

Suplementace vitaminem D. Vitamin D je dostupný v ČR ve dvou formách: vitamin D2 (ergokalciferol) a vitamin D3 (cholekalciferol). Pro suplementaci je doporučeno užívat preferenčně vitamin D3, zejména pro jeho delší poločas. Jelikož se vitamin D rozpouští v tucích, je vhodné jeho podání společně s jídlem s obsahem tuku, aby byla zajištěna jeho maximální střevní absorpce.

Jaké dávky vitaminu D jsou doporučovány pro zajištění optimální koncentrace kalcidiolu? Pro dosažení požadovaných koncentrací kalcidiolu nad 75 nmol/l (≥ 30 ng/ml) u starších osob je zapotřebí v průměru 20 μg (800–1 000 IU) vitaminu D denně. Denní příjem vitaminu D až do 4 000 IU denně se u většiny populace považuje za nezávadný s výjimkou nemocných s urolitiázou a při zvýšené střevní absorpci vápníku (sarkoidóza, hyperkalciurická nefrolitiáza). U rizikových skupin, které mají deficit vitaminu D nebo mohou být nedostatkem vitaminu D více ohroženy, je nutné dávkování vitaminu D individualizovat. Standardně se podává Vigantol Öl 2–3 kapky/den (nebo 15–21 kapek 1× týdně) na lžíci s mlékem či jogurtem. Jedna kapka Vigantolu Öl obsahuje 500 IU vit. D3. Při deficitu se doporučuje Vigantol ve zvýšené dávce: 3 000–4 000 IU denně = 6–8 kapek denně nebo 20–25 kapek 2× týdně po dobu 3 měsíců.

Pravidelná fyzická aktivita

Nezbytnou podmínkou pro udržení pevnosti skeletu je i přiměřená fyzická zátěž. Dlouhodobě nízká fyzická aktivita nebo porucha mobility patří k významným rizikovým faktorům osteoporózy. V případě, že není skelet (osteocyty) dostatečně zatěžován, dochází ke stimulaci kostní resorpce a snižuje se novotvorba kostní hmoty. Pokles svalové síly a koordinace navíc zvyšují riziko pádů. U žen po menopauze a u mužů nad 50 let je doporučeno cvičit po dobu 30 minut nejméně třikrát týdně. Pravidelné cvičení zpomaluje úbytek kostní hmoty (stimuluje novotvorbu kosti a tlumí osteoresorpci) a snižuje riziko pádů a zlomenin.

Antiosteoresorpční léčba osteoporózy

Časný efekt léků, které inhibují kostní resorpci, je založen na snížení remodelačního obratu, což umožní zvýšené dokončování tvoření kosti v resorpčních kavitách, které byly přítomny před léčbou. Dále daná kost více dokončuje sekundární mineralizaci. Vzrůstající denzita kostního minerálu, snížená intrakortikální poréznost a zpomalení jak rozvoje ztenčování kortikalis, tak řídnutí a perforace trámčité kosti pomáhají znovu obnovovat pevnost kosti. Zvýšení BMD způsobené zaplněním remodelačních oblastí aktivních před léčbou se uskutečňuje převážně během prvních 6–18 měsíců antiresorpční léčby. Při užití stejného léku a stejné dávky je vzestup BMD větší u osob s vysokou vstupní remodelací v porovnání s osobami s nízkou remodelací.

Během léčby antiresorpčními léky se ustanovuje nový rovnovážný stav s vyšší hustotou kostního minerálu, sníženou porézností a mírně zlepšenou pevností kosti. Remodelační obrat je pomalý a snižuje se hloubka resorpčních kavit. Při léčbě pokračuje nárůst rizika zlomenin pomaleji, tyto léky neeliminují riziko zlomeniny, ale snižují ho na 30–60 %. Zlomeniny jsou při léčbě méně časté než u neléčených pacientů, u kterých přetrvává vysoká kostní remodelace a negativní bilance v BMU (basic multicellular unit, základní kostní mnohobuněčná jednotka), což exponenciálně zvyšuje fragilitu kostí. Účinnost dostupné antiosteoresorpční léčby na snížení rizika zlomenin u žen s postmenopauzální osteoporózou je shrnuta v tabulce č. 7.

Antiresorpční léky lze dle mechanismu účinku na kostní buňky rozdělit na dvě základní skupiny:

1. Léky, které zpomalují tvorbu nových osteoklastů a tlumí osteoresorpční aktivitu osteoklastů ovlivněním systému RANKL/RANK/OPG. Osteoblasty produkují signální protein RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand), který po navázání na příslušný receptor RANK na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů spouští jejich diferenciaci a následně zvyšuje kostní resorpci. Osteoblasty dále za normálních podmínek produkují protein osteoprotegerin (OPG), přirozený inhibitor RANK ligandu, který může RANKL vyvázat ještě v mezibuněčném prostoru do inaktivního komplexu a zabrzdit tak nástup kostní resorpce, což přispívá k rovnováze přestavby kosti. Při poklesu koncentrace estrogenů produkují osteoblasty více RANKL než OPG, a dochází tak ke zvýšené diferenciaci a aktivaci osteoklastů a ke zvýšené kostní resorpci, rozvíjí se postmenopauzální osteoporóza. Do této patologické kaskády můžeme v současné době zasáhnout podáním denosumabu, estrogenů nebo selektivních modulátorů estrogenních receptorů.

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG2 proti RANKL, má vysokou afinitu a specificitu pro RANKL, neváže se na jiné receptory a nevyvolává tvorbu neutralizačních protilátek. Blokováním vazby RANKL na receptor RANK brání denosumab tvorbě a aktivaci osteoklastů a osteoklastické osteoresorpci. Po podání 60 mg denosumabu do podkoží klesá osteoresorpce do 12 hodin a zůstává snížená 6 měsíců. Působení denosumabu je dočasné (reverzibilní) a odeznívá s vymizením této protilátky z krevního řečiště. Denosumab se neváže na kostní minerál a je z krevního řečiště fyziologicky odstraňován. Tento lék je v útlumu osteoresorpce účinnější než aminobisfosfonáty, protože tlumí nejenom aktivitu, ale i vytváření osteoklastů. Denosumab lépe proniká do kortikální kosti. Je vhodnou léčbou pro postmenopauzální ženy a muže s osteoporózou, kteří mají zvýšenou kostní resorpci a zvýšené riziko zlomenin. Výhodou je možnost podávání léčby i pacientům s chronickou renální insuficiencí. Když je léčba denosumabem přerušena, kostní hmota rychle ubývá a narůstá riziko osteoporotických zlomenin. Pokud je tedy léčba denosumabem ukončena, je nutné v krátké době zajistit jinou antiresorpční léčbu. Pacienti léčení denosumabem mají mít dostatečný příjem vápníku a vitaminu D. Optimální délka léčby není známa.

2. Léky, které přímo tlumí osteoklastickou osteoresorpci nebo navozují apoptózu osteoklastů. Do této skupiny patří aminobisfosfonáty (alendronát, risedronát, ibandronát, kyselina zoledronová). Aminobisfosfonáty jsou syntetická analoga pyrofosfátu, která jsou však rezistentní vůči hydrolýze endogenními pyrofosfatázami. Tyto léky se specificky vážou na kostní minerál, zatímco v ostatních tkáních jsou jejich koncentrace zanedbatelné. Afinita aminobisfosfonátů ke kostnímu minerálu, resp. jejich stupeň vazby na kost, závisí na postranních řetězcích jejich molekuly. Díky své struktuře se bisfosfonáty vážou na kost ve vzestupném gradientu vazby: risedronát – ibandronát – alendronát – zoledronát. Proto po vysazení léčby různými bisfosfonáty přetrvává jejich účinek různě dlouho. Bisfosfonáty jsou z kostního povrchu internalizovány do osteoklastů a po jejich apoptóze jsou při vyplňování resorbovaných kostních kavit novou kostní hmotou zabudovány do kosti. Pokud je tento úsek kosti v dalších měsících nebo letech znovu resorbován, uplatní se uvolněný bisfosfonát opět inhibicí právě funkčních osteoklastů.

Aminobisfosfonáty inhibují katalytickou aktivitu farnesyldifosfátsyntázy, jednoho z klíčových enzymů mevalonátové metabolické cesty syntézy cholesterolu. Konečným důsledkem této inhibice je porucha morfologie, funkce a adheze osteoklastů k mineralizované kostní matrix. Dále se aktivují proapoptotické kaspázy a v důsledku toho se zkracuje životnost osteoklastů. Aminobisfosfonáty inhibují kostní remodelaci úměrně dávce. Novotvorba kosti při léčbě aminobisfosfonáty je snížena úměrně útlumu osteoresorpce. První podání aminobisfosfonátů může navodit symptomy reakce akutní fáze. Závažnou možnou komplikací léčby perorálními aminobisfosfonáty jsou iritace sliznice jícnu nebo žaludku. Léčba aminobisfosfonáty není vhodná při snížené funkci ledvin (clearance kreatininu < 0,6 ml/l).

Bezpečnost dlouhodobé léčby. Mezi velmi vzácné komplikace dlouhodobé léčby bisfosfonáty nebo denosumabem patří osteonekróza čelisti a atypické fraktury femuru. Osteonekróza čelisti (ONJ) je velmi vzácná komplikace u pacientů léčených bisfosfonáty nebo denosumabem v indikaci osteoporózy. Riziko vzniku osteonekrózy čelisti je u pacientů užívajících antiresorpční léky z indikace osteoporózy přibližně 100× nižší v porovnání s onkologickou léčbou (riziko ONJ mezi 1/10 000 až 1/100 000 pacientoroků). Před zahájením léčby bisfosfonáty a denosumabem je vhodné preventivní odborné ošetření chrupu (sanace infekčních ložisek), pravidelné preventivní kontroly u stomatologa a dodržování zásad dentální hygieny po celou dobu léčby. Doporučuje se léčbu nepodávat před invazivními stomatologickými výkony (extrakce, implantáty), případně léčbu odložit po zhojení (zvážení rizika zlomenin vs. rizika osteonekrózy). Mechanismy vzniku osteonekrózy jsou multifaktoriální, vliv bisfosfonátů nebo denosumabu zatím nebyl objasněn (útlum kostní remodelace, toxický účinek léku). Opatrnost je nutná u pacientů s poruchami imunity, imunosupresí, při léčbě glukokortikoidy a u diabetiků.

Atypické zlomeniny femuru. Jedná se zejména o subtrochanterické zlomeniny (nebo zlomeniny v diafýze femuru distálně od malého trochanteru), které vznikly při nepřiměřeně malém traumatu nebo bez traumatu u pacientů léčených dlouhodobě bisfosfonáty. Mohou však vznikat i v jiných místech skeletu. Bilaterální fraktury se uvádějí u více než 40 % pacientů s atypickou zlomeninou. Hojení těchto zlomenin je opožděné. Až 2/3 pacientů s atypickou zlomeninou femuru uvádějí prodromální bolesti kostí trvající řadu měsíců. Podobné zlomeniny se popisují u pacientů léčených glukokortikoidy nebo při osteopetróze. Pokud se prokáže atypická zlomenina (podle morfologických kritérií), je to důvodem pro vysazení antiresorpční léčby a zvážení léčby teriparatidem (může zlepšit hojení zlomeniny). Opatrnost je u pacientů s nízkou kostní přestavbou nutná už před zahájením léčby, zejména u těch, kteří dlouhodobě užívají glukokortikoidy.

„Drug holiday“. Léčba bisfosfonáty s vyšší afinitou ke kosti (alendronát, zoledronát a ibandronát) by měla trvat kontinuálně po dobu 3–5 let (délka klinických studií, které doložily účinnost a bezpečnost léčby) a poté je vhodné zvážit přerušení léčby (při nižším individuálním riziku zlomeniny) nebo přejít na jiný typ léčby u vysoce rizikových pacientů. Doba trvání těchto „lékových prázdnin“ není dosud přesně stanovena. Podle některých doporučení se po léčbě alendronátem nebo zoledronátem doporučuje 2letá pauza, po léčbě risedronátem 1 rok, po léčbě ibandronátem 1–2 roky. Rozhodnutí o znovunasazení antiosteoresorpční léčby by mělo být provedeno individuálně u pacientů s vysokým rizikem zlomenin (vyšší věk, nová zlomenina, léčba glukokortikoidy, pokles BMD, zvýšená kostní remodelace, …).

Osteoanabolická léčba osteoporózy

Osteoanabolická léčba navozuje tvorbu nové kostní hmoty a je indikována u nemocných s vysokým absolutním rizikem zlomenin. Je kauzální léčbou u glukokortikoidy indukované osteoporózy. V ČR je nyní k dispozici jediný preparát s osteoanabolickým účinkem – teriparatid (biologicky účinný rekombinantní N-terminální fragment 1-34 humánního parathormonu). Teriparatid se váže N-terminálním koncem na PTH1 receptor osteoblastů a osteocytů, kde snižuje produkci sklerostinu a stimuluje produkci IGFI. Zvyšuje tak proliferaci a diferenciaci buněk osteoblastické řady a tlumí apoptózu osteoblastů. Osteoanabolický účinek teriparatidu je podmíněn jeho intermitentním podáváním. Léčba teriparatidem v dávce 20 μg denně podkožně (Forsteo, 20 μg/80 μl inj. sol.) je v EU registrována pro léčbu postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy u mužů a pro léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy. V tabulce č. 8 jsou uvedena indikační kritéria, která musí pacient s osteoporózou splňovat, aby mohla být nasazena osteoanabolická léčba PTH. Maximální celková doba léčby je 24 měsíců. Po vysazení teriparatidu je nutné pacientům zajistit antiresorpční léčbu osteoporózy, aby se zabránilo opětovné ztrátě kostní hmoty.

Nové osteoanabolické léky

Klíčovou roli v regulaci novotvorby kosti má signální cesta Wnt, která se uplatňuje v regulaci diferenciace mezenchymálních prekurzorů ve zralé osteoblasty. Tato signální cesta je regulována sklerostinem a dalšími proteiny (např. dickkopf 1, Dkk-1), které mohou antagonizovat účinky růstových faktorů. Sklerostin je sekrečním antagonistou Wnt signalizace a účinným inhibitorem osteoblastogeneze. Sklerostin kompeticí s Wnt o LRP5 (lipoprotein receptor related protein) tlumí rekrutování nových osteoblastů a kompetitivně tlumí jejich proteosyntézu, je vytvářen převážně v osteocytech a jeho exprese zde významně klesá po podání PTH nebo PTHrP (PTH related peptid) nebo při mechanickém zatížení kosti.

Romosozumab, humánní monoklonální protilátka proti sklerostinu, zvyšuje kostní novotvorbu a potlačuje kostní resorpci. Probíhají klinické studie 3. fáze u postmenopauzálních žen s osteoporózou, kde 12měsíční léčba romosozumabem v dávce 210 mg podávaná subkutánně 1× měsíčně zvyšuje denzitu kostního minerálu v bederní páteři o 13,3 % a v proximálním femuru o 6,8 % a snižuje významně riziko vertebrálních (snížení o 73 %) a klinických zlomenin. Bezpečnost léčby romosozumabem je předmětem dalšího výzkumu (vyloučení zvýšeného kardiovaskulárního rizika – vliv léčby na vaskulární kalcifikace).

Abaloparatid je syntetický analog PTHrP (PTH podobný peptid), který selektivně aktivuje PTH1 receptor. V klinické studii 3. fáze (studie ACTIVE – Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints) u postmenopauzálních pacientek s osteoporózou vedla 18měsíční léčba s. c. podávaným abaloparatidem v dávce 80 μg denně oproti placebu k významnému zvýšení BMD a snížení rizika zlomenin obratlů (o 86 %) i neobratlových zlomenin (snížení o 43 %). 28. 4. 2017 byl abaloparatid schválen FDA pro léčbu postmenopauzální osteoporózy s vysokým rizikem zlomenin u pacientek po prodělané osteoporotické zlomenině nebo u žen, které nedostatečně reagují na dostupnou léčbu osteoporózy nebo ji netolerují. Doporučená léčebná dávka je 80 μg podávaná subkutánně 1× denně.

Monitoring a selhání léčby osteoporózy

Účinnost léčby osteoporózy, tj. snížení rizika zlomenin, nelze v klinické praxi adekvátně monitorovat. Na individuální úrovni je nutné využít náhradních ukazatelů účinnosti léčby, které mají vztah k riziku zlomenin – denzity kostního minerálu (BMD) a markerů kostní remodelace. Vzestup BMD je u většiny antiresorpčních léků spjat se snížením rizika zlomeniny. Pokles markerů kostní remodelace při antiresorpční léčbě zpravidla znamená snížení rizika zlomeniny. Ideálním parametrem účinnosti osteoanabolické léčby teriparatidem je vzestup PINP (propeptid prokolagenu I. typu: N-terminální frakce) stanovený po 3–6 měsících. Všechny antiosteoporotické léky snižují riziko zlomenin, ale neeliminují ho úplně. Změnu léčby osteoporózy lze doporučit při: a) výskytu nové zlomeniny (zvláště vícečetné) nebo b) nedostatečné odpovědi BMD nebo c) nedostatečné odpovědi markerů kostní remodelace na stávající léčbu. Je-li pacient nedostatečně léčen perorálním antiresorpčním lékem, měl by být vyzkoušen potentnější preparát z téže lékové skupiny. Po selhání vysoce účinného, orálně aplikovaného antiresorpčního přípravku přichází v úvahu změna na parenterální antiresorptivum. Při jeho selhání je namístě zvážit nasazení léku s osteoanabolickým účinkem.

---