Komorbidity u psoriázy

Datum publikace: 17. 10. 2016

Psoriáza je chronická zánětlivá dermatóza postihující kolem 2–4 % středoevropské populace. I když přesná etiologie není dosud známa, předpokládá se genetický podklad onemocnění, kdy u predisponovaných jedinců dojde ke spuštění patogenetických pochodů, ve kterých mají zásadní roli T-lymfocyty [1]. Choroba neohrožuje život pacienta přímo, avšak má nesporný vliv na fyzické, sociální a psychické aspekty života [2]. Dle literatury jsou pacienti se středně těžkou až těžkou psoriázou řazeni na 2. místo žebříčku negativního dopadu chorob na kvalitu života – ihned za depresí – a jejich postižení je srovnatelné s jinými závažnými onemocněními (revmatoidní artritida, malignity, choroby srdce) [3]. V současné době již víme, že lupénka není omezena pouze na kožní povrch, ale je rovněž spojena s řadou komorbidit, jakými jsou psoriatická artritida (přibližně 25 %), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, Bechtěrevova choroba, nealkoholická jaterní steatóza, psychiatrická onemocnění a zejména nemoci tzv. metabolického syndromu, jako jsou např. diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze nebo dyslipidémie, což může snížit délku života psoriatika o 3,5 až 10 let ve srovnání se zdravou populací. Přetrvávající zánětlivý proces u psoriázy indukuje systémový zánět na podkladě produkce cytokinů z adipocytů a endoteliálních buněk, který následně vyvolává endoteliální dysfunkci a vaskulární zánět. V posledních letech se ale objevují i novější informace, které popisují i vyšší incidenci spánkové apnoe a chronické obstrukční plicní choroby [4, 5, 6].

Vzhledem k chronickému průběhu onemocnění je naším hlavním cílem dlouhodobá kontrola choroby, v ideálním případě dosažení úplného vymizení psoriatických ložisek. Možnosti léčby jsou lokální nebo celkové, často ve vzájemné kombinaci. Mezi klasické systémové terapie se řadí fototerapie (UVB, PUVA), methotrexát, cyklosporin a acitretin. Pokud má pacient i nějakou z výše uvedených komorbidit, snažíme se vybrat léčbu, která by mohla být účinná jak na psoriázu, tak i na konkrétní komorbiditu [7].

Nejnovější skupinu celkových léčiv tvoří tzv. biologika. Tyto látky cíleně interferují na molekulární úrovni s patogenetickými pochody vzniku psoriázy. Biologická terapie je určena pouze pro středně závažné až závažné ložiskové formy psoriázy s postižením více než 10 % povrchu těla, u kterých nebyla jiná celková terapie dostatečně účinná, případně je tato terapie kontraindikována nebo ji pacient netoleruje [8]. 

Dostupnou biologickou léčbu psoriázy šlo ještě do nedávna rozdělit podle mechanismu působení do dvou skupin, nyní už do třech: léky blokující nádorový nekrotizující faktor alfa (TNF alfa) – adalimumab, etanercept, infliximab –, léky blokující interleukin 12 a 23 (IL-12/23) – ustekinumab – a nově i léky blokující interleukin 17 – secukinumab [9, 10]. Některé preparáty s mechanismem účinku patřícím do první skupiny jsou indikovány i na jiná nedermatologická onemocnění, např. k léčbě Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy a dle výsledků klinických studií III. fáze se v léčbě Crohnovy choroby velmi slibně jeví i ustekinumab. Výhodou biologické terapie kromě její vysoké účinnosti a dobré snášenlivosti je i to, že podle dostupné literatury netlumí pouze kožní zánět, ale také systémový zánět a tím snižuje riziko aterosklerózy [9, 10].

Psoriatická artritida

Psoriatická artritida (PsA) je u pacientů s psoriázou velmi častá komorbidita. Její výskyt se dle různých autorů udává v rozmezí od 6 do 42 %, nejčastěji kolem 25 %. Jedná se o zánětlivé revmatické onemocnění ze skupiny spondyloartritid spojené s psoriázou. Podobně jako lupénka patří mezi geneticky podmíněná onemocnění. Geny asociované se vznikem artritidy u psoriázy jsou zejména HLA-Cw6 u pacientů s psoriázou I. typu (projevy lupénky před 40. rokem věku) a HLA-B27. Imunopatogeneze PsA a lupénky má společné cytokinové pochody. Dnes už například dobře známe dominantní roli cytokinu TNF-α v patogenezi obou chorob, což dokládá i výborná účinnost biologické terapie s preparáty proti TNF-α jak na psoriázu, tak i na psoriatickou artritidu. Podobně je tomu i u monoklonální protilátky proti IL 12/23 (ustekinumab), která měla původně indikaci pouze pro léčbu psoriázy a nyní došlo k jejímu rozšíření i na léčbu PsA, což je dalším důkazem pro společné imunopatogenetické mechanismy. Artritida se většinou objevuje až po vzniku psoriatických projevů a někdy může dojít k její manifestaci až za několik let. V 10–20 % případů může ale kožním projevům předcházet. Klinicky se může projevovat jako symetrická polyartikulární forma postihující i distální interfalangeální klouby rukou a nohou (obr. 1, autor fotky: Gkalpakiotis) nebo jako asymetrická oligoartikulární, axiální nebo mutilující artritida (obr. 2, autor fotky: Gkalpakiotis). Axiální forma se projevuje sakroiliitidou a spondylitidou.

Obr. 1

Obr. 2

Potvrzení diagnózy patří do rukou revmatologa, ovšem dermatolog je často prvním lékařem, který může vyřknout podezření na PsA, a to z toho důvodu, že ho pacienti pravidelně navštěvují pro léčbu psoriázy. Proto by měl být dermatolog dobře seznámen s možnými klinickými příznaky psoriatické artritidy, jako je např. ranní ztuhlost trvající cca 30 až 60 minut s úlevou po rozcvičení se, a to zejména u pacientů s nehtovou psoriázou [11, 12]. Vhodné je i používání screeningových dotazníků, jakým je např. PEST dotazník, a to jedenkrát ročně (obr. 3).

Obr. 3

Dyslipidémie

Dyslipidémie je široký pojem, který ukazuje na abnormální hladiny lipidů v plazmě nebo na abnormální lipidové složení. Považuje se za rizikový faktor pro onemocnění koronárních tepen, cévní mozkovou příhodu a infarkt myokardu. Společné cytokiny pro psoriázu a dyslipidémii, jakými jsou IL-1, IL-6 a TNF-α, můžou změnit funkci hepatocytů a arteriální hladké svaloviny a indukovat změněnou lipoproteinovou kompozici, zvýšenou expresi buněčných adhezních molekul a zvýšené ukládání lipidů v arteriální stěně. Tato kombinace přispívá k rozvoji aterosklerózy [13]. Hladiny TNF-α a IL-1 jsou spojeny se závažností
psoriázy. Čím vyšší je jejich úroveň, tím vyšší je závažnost lupénky. To může vysvětlovat, proč pacient s těžkou psoriázou má větší riziko, že bude trpět i dyslipidémií.

Diabetes mellitus

Lupénka je spojena také s cukrovkou. V literatuře se popisuje, že u pacientů s psoriasis vulgaris je zvýšené riziko vzniku diabetu mellitu. Ve studii od Arnesta et al. byl nalezen vyšší výskyt diabetu 2. typu u pacientů s psoriázou oproti zdravé populace, a to v poměru 12 % vs. 6,1 % (p = 0,001, OR: 2,11 [1,39–3,20]). V jiné studii, autorů Brauchli et al., byla v letech 1994–2005 sledována populace 65 449 pacientů tvořená zhruba polovinou pacientů s anamnézou psoriázy a polovinou pacientů tvořících kontrolní skupinu. U 1 061 pacientů z celkového počtu se v průběhu sledovaného období vyvinul diabetes mellitus, přičemž 59 % z této skupiny mělo v anamnéze psoriázu. Zajímavá informace z této studie byla, že pacienti, u kterých vznikla psoriáza až ve vyšším věku (bez rodinné anamnézy psoriázy), měli vyšší riziko diabetu. Společná etiopatogenetická dráha pro psoriázu a diabetes je nejspíš systémový zánět. Právě ten dokáže vyvolat tzv. „inzulínovou rezistenci“ a dle některých autorů pro její vznik stačí i nižší stupeň zánětu. Proto se někdy setkáváme i s případy, kdy psoriatičtí pacienti trpí také diabetem, aniž by měli generalizovanou psoriázu [15]. Navíc kouření, konzumace alkoholu, zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu, nezdravé stravovací návyky a vyšší výskyt arteriální hypertenze, které často nacházíme u psoriatiků, mohou také vést ke vzniku inzulínové rezistence [16].

Arteriální hypertenze

Některé studie ukázaly vyšší výskyt arteriální hypertenze u pacientů s psoriázou [16]. Autoři popisují, že hypertenze je spojena s psoriázou pomocí produktu enzymu konvertujícího angiotenzin (angiotenzin II), který reguluje vaskulární tón a stimuluje produkci zánětlivých cytokinů. Navíc tvorba endotelinu-1, jehož hladina byla korelována se závažností psoriázy, je také zvýšena následkem angiotenzinu II. Dalším důvodem pro spojení mezi psoriázou a hypertenzí může být zvýšený oxidační stres u pacientů s lupénkou. Armesto et al. ve své práci zjistili, že u nemocných s psoriázou je o 44 % větší riziko, že budou trpět hypertenzí, než u zdravých kontrol. V jiné prospektivní studii prováděné na ženských zdravotních sestrách v USA Qureshi a kol. zjistili, že u žen s psoriázou bylo zvýšené riziko vzniku hypertenze (RR 1,17; 95% CI 06,01–30,01). Dokonce dle jiné dostupné literatury psoriatičtí pacienti nejen trpí častěji hypertenzí, ale mají i rezistentnější formu vůči antihypertenzivní terapii než pacienti bez lupénky.

Kardiovaskulární choroby

V dnešní době se psoriáza považuje za nezávislý rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a akutní infarkt myokardu (IM). Riziko vzniku ICHS a cévní mozkové příhody (CMP) je vyšší u pacientů s lupénku oproti zdravé populaci. Vyšší riziko kardiovaskulární choroby se najde i u pacientů trpících hypertenzí, obezitou, dyslipidémií a u kuřáků. Tyto faktory často nacházíme u psoriatiků, což ještě více zvyšuje riziko ICHS. Několik studií popsalo nejen vyšší incidenci IM, tromboflebitidy a cerebrovaskulární choroby u pacientů s psoriázou, ale také vyšší mortalitu [19].

Kimball et al. sledovali 10leté riziko vzniku ischemické choroby srdeční a mrtvice u 1 591 psoriatických pacientů a našli signifikantně vyšší riziko rozvoje těchto chorob u jedinců trpících lupénkou oproti zdravé populaci. Riziko pro ICHS bylo 28 % a pro CMP 11,8 %.

V další studii, která porovnávala 3 236 psoriatických pacientů a 2 500 zdravých dobrovolníků pro riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění, byla zjištěna vyšší prevalence nejen ischemické choroby srdeční, ale i cerebrovaskulární ischemické choroby a periferních vaskulárních onemocnění u pacientů s psoriázou [21]. Velmi zajímavé je, že odds ratio (OR) pro periferní arteriální onemocnění u pacientů s psoriázou (1,98) bylo větší než u pacientů s dyslipidémií (1,81) a u kuřáků (1,78). Důležité je také sdělit, že čím je závažnější forma psoriázy, tím je vyšší riziko vzniku IM a CMP [22].

Psoriáza je spojena s vyšším rizikem aterosklerózy a vzniku kardiovaskulárních chorob nejspíše na základě chronického zánětu. To potvrzuje i fakt, že vyšší riziko IM a CMP je popsáno i u jiných zánětlivých chronických onemocnění, jakým je např. revmatoidní artritida [23].

Psoriáza a ateroskleróza sdílí společné zánětlivé pochody. Zejména prozánětlivé cytokiny spouštějící psoriatický zánět včetně interferonu (IFN) gama, TNF alfa, interleukinu (IL)-1 a IL-6 mohou napomáhat ke vzniku aterosklerózy a jejích následků, jako je například akutní koronární syndrom. IL-12 a IL-23 jsou cytokiny, které se zásadním způsobem podílí na patogenezi psoriázy. Navíc tyto cytokiny aktivují Th17 a snižují funkci Treg. Tato nerovnováha již byla také popsána u akutního koronárního syndromu [24].

Nealkoholická jaterní steatóza (NAFLD)

Psoriáza je spojena nejen s metabolickými poruchami, jako jsou obezita, hyperlipidémie a diabetes mellitus, ale také s onemocněními jater. Mezi nejčastější onemocnění jater v západních zemích postihující až jednu třetinu celkové populace a ještě častěji pacienty s psoriázou je nealkoholická jaterní steatóza (NAFLD). Považuje se za jaterní příznak metabolického syndromu. U psoriázy je popsán vyšší výskyt než u kontrolních skupin (pacienti bez psoriázy) a její rozmezí je od 47 do 59 % [25]. Pod pojmem NAFLD můžeme identifikovat různé poruchy jater, od jednoduché steatózy až po steatohepatitidu, pokročilou fibrózu a cirhózu. Jak můžeme porozumět z názvu této komorbidity, nacházíme zde podobné poškození jater, jaké bývá vyvolané alkoholem, ale bez historie abúzu alkoholu.
Gisondi et al. také potvrdili, že prevalence NAFLD je vyšší u pacientů s psoriázou než u kontrolní skupiny (44 % vs. 26 %; p < 0,001). Dobrým nástrojem pro její včasné odhalení je NAFLD skóre pomocí internetové kalkulačky (http://NAFLDscore.com). Je to neinvazivní skórovací systém, který na podkladě věku, BMI, přítomnosti cukrovky a laboratorních hodnot ALT, AST, albuminu a počtu trombocytů dokáže odhadnout riziko jaterní fibrózy.

Existují hypotézy, že prozánětlivé cytokiny, jako jsou TNF-α, IL-6 a adipokiny, jsou nadměrně exprimované u pacientů s psoriázou a mohou být společnými prostředníky mezi inzulínovou rezistencí a NAFLD. Navíc psoriatičtí pacienti s nealkoholickou jaterní steatózou mají často vyšší hladinu CRP, závažnější formu psoriázy a trpí častěji metabolickým syndromem [26].
Diagnostikovat nealkoholické onemocnění jater u pacientů s psoriázou je důležité, protože tito pacienti jsou již tak ve vyšším riziku tromboembolických příhod a NAFLD toto riziko ještě zvyšuje. Také v případě potvrzení NAFLD budou možnosti léčby lupénky pro pacienta pravděpodobně odlišné, protože NAFLD, obezita a diabetes jsou rizikovými faktory pro vznik jaterní fibrózy u pacientů léčených methotrexátem ještě zvyšuje [27]. Nejlepší léčebná varianta pro takovéto pacienty je biologická terapie.

Ulcerózní kolitida a Crohnova choroba

U pacientů trpících psoriázou je v literatuře popsána vyšší incidence ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby oproti normální populaci. Uvažuje se o společné patogenetické dráze a spojitosti s chronickým zánětem. Ve studii, kde byla sledována incidence zánětlivých onemocněni střev (IBD) u 12 502 psoriatických pacientů v porovnání s kontrolní skupinou v počtu 24 287 osob, byl zjištěn výrazně vyšší výskyt ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby u skupiny s psoriázou. Společné patofyziologické mechanismy dokladuje i účinnost biologické terapie proti anti-TNF-α jak u psoriázy, tak i u IBD [28]. Nově se i ustekinumab (protilátka proti IL-12/23), který je dlouho používán k léčbě psoriázy, jeví velmi slibně pro léčbu Crohnovy choroby [29].

Psychiatrická onemocnění

Psoriáza výrazně snižuje kvalitu života pacienta. Pacienti s lupénku často trpí psychosociálními poruchami, jako jsou zvýšená anxiozita, deprese a strach z každodenních aktivit, protože se bojí, že budou vzbuzovat v běžné populaci negativní emoce. V literatuře se uvádí, že až 80 % pacientů má problémy s navázáním sociálních kontaktů a že psoriatičtí pacienti často trpí depresí [30]. Dokonce je popsáno vyšší riziko vzniku psoriázy u pacientů trpících silnou depresí [31]. Údaje máme i z průzkumu u českých pacientů a lékařů, kde bylo zjištěno, že lékaři často vidí snížené sebehodnocení, pocity viny a zklamání, váznoucí slovní a oční kontakt, intenzivní pocity hněvu – hostilitu –, zvýšené sebepozorování a nadměrnou péči o kůži [32]. Vzhledem k výše popsaným psychickým problémům a vzhledem ke svědění ložisek psoriázy jsou popsané také poruchy spánku, což má samozřejmě další negativní dopad na kvalitu života pacienta s psoriázou.

Chronická obstrukční plicní choroba a obstrukční spánková apnoe

V posledních letech se začaly objevovat ve světové literatuře důkazy o tom, že psoriatičtí pacienti trpí kromě klasických komorbidit (psoriatická artritida, metabolický syndrom, kardiovaskulární nemoci) i chorobami spojenými s dýchacím systémem. Dreiher et al. porovnali 12 502 nemocných s lupénkou s 24 287 zdravých kontrol na přítomnost chronické obstrukční plicní choroby (COPD) a zjistili výrazně vyšší incidenci u pacientů s psoriázou. V této studii byla provedena multivariabilní analýza, aby se vyloučilo, že vyšší incidence COPD je kvůli obezitě nebo kouření. Byl porovnán stejný počet psoriatických pacientů trpících obezitou a kouřením se stejným počtem kontrol trpících také obezitou a kouřením, ale bez psoriázy. Chronická obstrukční plicní choroba se dnes považuje za autoimunitní onemocnění s chronickým zánětlivým stavem podobně jako revmatoidní artritida nebo psoriáza. Bylo zjištěno, že prozánětlivé cytokiny, jako jsou CRP, tumor nekrotizující faktor (TNF) alfa a interleukiny (IL)-6 a IL-8, se podílí nejen na etiopatogenetických pochodech vzniku lupénky, ale také COPD [33].

V literatuře jsou popsány i studie, které ukázaly, že pacienti s psoriázou častěji trpí obstrukční spánkovou apnoí. Do jedné velmi recentní studie bylo zahrnuto 12 336 pacientů s lupénkou ve věku nad 21 let a 24 008 osob stejného pohlaví a věku jako kontrolní skupina. Obě skupiny byly velmi podobné i stran rizikových faktorů pro vznik spánkové apnoe, jako jsou obezita, hypothyroidismus, kouření, hyperlipidémie a žaludeční vředy. Obstrukční spánkovou apnoi mělo 2,7 % pacientů s psoriázou oproti 1,5 % v kontrolní skupině [34].

Praktické aspekty pro screening komorbidit v ordinaci dermatologa

Psoriáza je chronická zánětlivá choroba, t. č. stále nevyléčitelná. To má za následek, že pacient navštěvuje dermatologa v pravidelných intervalech za účelem léčby, která může být lokální nebo celková. Zejména u systémové terapie, při níž jsou vyžadovány pravidelné odběry krve, pacienti často zapomínají, že mají svého praktického lékaře, ke kterému by měli chodit na pravidelné preventivní prohlídky, a mají pocit, že o všechno se stará jejich ošetřující dermatolog. Proto je velmi často právě kožní lékař ten, který může jako první zjistit jednu nebo více z uvedených komorbidit. V publikovaném článku od Wohlraba et al. v Archives of Dermatology Research autoři navrhují, jaké otázky a vyšetření by bylo vhodné provést u psoriatických pacientů k zachycení komorbidit. Velmi ilustrativně je to uvedeno na následujícím obrázku. Na základě zjištěných informací se dermatolog může rozhodnout, zda je potřeba pacienta odeslat k dalšímu vyšetření a případnému zahájení terapie k praktickému lékaři či internistovi, nebo mu eventuálně mu doporučit zahájit dietní opatření a změnu životního stylu.

Obr. 4

Léčba psoriázy u pacienta s komorbiditami

Přítomnost komorbidit u pacienta s psoriázou hraje pochopitelně velkou roli ve výběru systémové léčby psoriázy. Za prvé bychom měli podat takovou terapii, která nezhorší danou komorbiditu, a v ideálním případě najít léčbu, která bude přínosná pro obě choroby. Víme, že klasická systémová terapie, jako je např. cyklosporin, může mít negativní dopad na kardiovaskulární komorbidity, jako jsou hyperlipidémie a hypertenze, a samozřejmě nesmíme zapomenout ani na možnou širokou lékovou interakci s ostatními léky, které pacient může užívat pro tyto přidružené choroby. Acitretin může podobně zhoršit hyperlipidémii a methotrexát je nutno podávat s opatrností u pacientů s nealkoholickou jaterní steatózou.

Nejlepším řešením u takovýchto pacientů se jeví biologická terapie. Zejména u anti-TNF-α preparátů se v literatuře množí informace o tom, že nejen nemají negativní dopad na komorbidity u psoriázy, ale naopak by například u kardiovaskulárních chorob mohly mít i příznivý efekt. Anti-TNF-α léčba snižuje systémový zánět u psoriázy na několika úrovních a tím by mohla snížit i potenciální kardiovaskulární rizika. Pina et al. popsali, že po biologické terapii došlo dokonce ke snížení inzulínové rezistence. V neposlední řadě je nutno zmínit, že stejným biologickým preparátem lze léčit i komorbidity psoriázy, např. etanercept, adalimumab, infliximab, ustekinumab a secukinumab jsou indikované k léčbě psoriatické artritidy, adalimumab a infliximab pro zánětlivé onemocnění střev a ustekinumab je v přípravě na registraci pro léčbu Crohnovy choroby.

Závěr

Psoriáza se dnes považuje za systémové chronické zánětlivé onemocnění. Pacienti kromě lupénky často trpí i jinými komorbiditami, které pokud zůstávají nekontrolované v kombinaci s nedostačující léčbou psoriázy, mohou mít v budoucnosti velmi závažné následky. Proto je nutné přistupovat k psoriatickému pacientovi ne jako k pacientovi s pouze kožní chorobou, ale jako k pacientovi s rizikem vzniku dalších souběžných závažných onemocnění a myslet na to, že dermatolog může být prvním lékařem, který získá podezření, že pacient trpí i jinými nemocemi. Zároveň je právě při výběru vhodné terapie velmi důležité brát ohled i na další komorbidity přítomné u daného pacienta.

---