Inhibitory protonové pumpy – přehled

Datum publikace: 1. 7. 2018

Inhibitory protonové pumpy (PPI) jsou v současné době nejúčinnější léky v terapii nemocí zažívacího traktu spojených se sekrecí kyseliny chlorovodíkové, resp. hyperaciditou. Jedná se také o jedny z nejčastěji používaných léků. V současné době jsou PPI nezřídka i nadužívané. PPI se používají od roku 1989. Jako první byl do běžné praxe uveden omeprazol. Nyní je známo několik druhů PPI (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol), ale jejich účinek na žaludeční sekreci je prakticky stejný.

Hlavní účinek

Chemicky se jedná o deriváty benzimidazolu. Jde o neaktivní látky (prekurzory), které se teprve v organizmu přeměňují v aktivní formu léčiva. Hlavním mechanizmem PPI je ireverzibilní inhibice enzymu H+/K+ATPázy v parietálních buňkách sliznice žaludku. Jde tedy o zablokování tohoto enzymu (a tím i protonové pumpy), který secernuje H+ ionty do extracelulárního prostoru a tím následně dochází ke vzniku kyseliny chlorovodíkové (HCl). Následkem PPI dochází k hypochlorhydrii až k achlorhydrii. Účinek PPI přetrvává 24–72 hodin, biologický poločas eliminace je krátký (60–90 minut). Pokles sekrece po jednorázovém podání není okamžitě maximální, takto účinkuje až po několika dnech. Všechny PPI se vyznačují vysokou účinností a bezpečností, ke které přispívá i minimální výskyt klinicky významných lékových interakcí a nežádoucích účinků.

PPI – rozdělení

Omeprazol: Acidolabilní sloučenina, která se rychle vstřebává a metabolity se vylučují převážně močí. Pomalá metabolizace se projevuje větší účinností. S omeprazolem jsou největší zkušenosti a považuje se za nejbezpečnější v graviditě či v období kojení (podpořeno i vlastním pozorováním autora z praxe). Je označován jako PPI 1. generace. Na trh byl uveden v roce 1989.

Lansoprazol: Zajímavostí je, že farmakokinetika lansoprazolu po opakovaném podávání je stejná jako po jednorázové aplikaci. Lansoprazol je po omeprazolu druhým široce používaným PPI. Je také řazen k PPI 1. generace a je používán od roku 1991.

Pantoprazol: Jeho vysoká bio­logická dostupnost není ovlivněna výší dávky ani příjmem potravy. Minimum významných lékových interakcí. Poslední zástupce PPI 1. generace. Na trh uveden v roce 1994.

Esomeprazol: Důležitými vlastnostmi tohoto S‑ enantiomeru jsou vyšší bio­logická dostupnost, menší individuální variabilita a odlišná metabolizace. Nabízí se tedy méně významné interakce. Popisuje se vyšší účinnost při léčbě ezofagitis. Je používán od roku 2001.

Rabeprazol: PPI 2. generace (stejně jako esomeprazol). Jeho farmakokinetika není ovlivněna renálními či jaterními dysfunkcemi. Nejrychlejší nástup účinku. Používán od roku 1999.

K dalším PPI patří dexlansoprazol, ilaprazol, tenatoprazol, timoprazol, azeloprazol, picoprazol. Nicméně tyto sloučeniny nenašly své místo v širším klinickém využití. Žádný z těchto PPI není v současné době v ČR registrován.

Obr. 1 – Chemická struktura jednotlivých PPI

Lékové interakce PPI, farmakokinetika PPI

Lékovou interakci definujeme jako ovlivnění účinku jednoho léku jiným lékem nebo složkou potravy. Rozlišujeme interakce farmaceutické (inkompatibility), farmakodynamické nebo farmakokinetické. Interakce mohou mít nepříznivý, ale i příznivý vliv na výsledek léčby a mohou mít velmi různý klinický význam. Inkompatibilita PPI je zaznamenávána prakticky pouze při parenterálním podání. Nastává nejčastěji při použití nesprávného rozpouštědla k ředění přípravku ve formě prášku (k přípravě infuzního roztoku). Přestože je v SPC všech parenterálních přípravků PPI uvedeno, že smí být ředěny pouze v daných roztocích (jde o fyziologický roztok a 5% roztok glukózy), jsou někdy z neznalosti aplikovány do roztoků balancovaných krystaloidních roztoků, se kterými interagují a stávají se zřejmě zcela neúčinnými. Farmakokinetické interakce PPI mohou nastat především ve fázi absorpce a eliminace. Ve fázi absorpce při perorálním podání léčiva to závisí mj. na pH v jednotlivých segmentech GIT. PPI zvyšují pH v žaludku, a mohou tedy ovlivnit vstřebávání látek, jejichž absorpce je závislá na pH v žaludku. Mezi tyto látky patří antimykotika itrakonazol a ketokonazol, dále dasatinib (inhibitor proteinkinázy používaný k léčbě akutní myeloidní a akutní lymfoblastické leukemie). Zhoršené vstřebávání se dá očekávat i u perorálních přípravků s kyselinou acetylsalicylovou (antiagregační dávka) a preparáty s obsahem železa (síranu železnatého). Mezi nejvýznamnější patří snížení vstřebávání azolových antimykotik a inhibice metabolizmu diazepamu, moklobemidu a aktivace klopidogrelu na cytochromu P450 2C19. Inhibicí CYP3A4 mohou PPI zvyšovat plazmatické koncentrace takrolimu. Nejmenší interakční potenciál ve fázi metabolizmu vykazuje pantoprazol. Ve fázi eliminace dochází ke snížení vylučování methotrexátu inhibicí protonové pumpy v ledvinových tubulech. Stejně dobře jako substrátem tohoto transportního systému mohou omeprazol, lansoprazol a pantoprazol inhibovat P-glykoproteinem zprostředkovaný transport digoxinu zpět do lumen střeva. To by teoreticky mohlo vést ke zvýšení jeho plazmatické koncentrace. Zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu při současné léčbě omeprazolem bylo skutečně dokumentováno, interakce je však hodnocena jako málo závažná.

Interakce ve fázi metabolizmu

 Inhibitory protonové pumpy jsou metabolizovány enzymatickým komplexem cytochromu P450. Hlavními formami, které se účastní jejich biotransformace, jsou CYP2C19 a CYP3A4. Omeprazol je kompletně metabolizován formami CYP2C19 a CYP3A4 (afinita k CYP2C19 je desetinásobně vyšší). Právě inhibicí CYP2C19 se vysvětluje většina dosud popsaných interakcí omeprazolu. Dobře dokumentovaným příkladem je snížení clearance diazepamu po jednorázovém podání 20 mg omeprazolu. Tato interakce může vést k prodloužení útlumu CNS. Doporučuje se vyhýbat se i současnému podávání antidepresiva moklobemidu. Inhibicí metabolizmu je též vysvětlována interakce omeprazolu s warfarinem, která je obvykle hodnocena jako málo závažná. Je však vhodné při zahájení i ukončení léčby omeprazolem u warfarinizovaných pacientů věnovat zvýšenou pozornost kontrolám INR. Nepochybně nejznámější a nejdiskutovanější interakcí omeprazolu je jeho inhibice metabolizmu klopidogrelu na jeho aktivní metabolit izoformou 2C19 cytochromu P450. Vznik této interakce vede ke snížení účinnosti antiagregační léčby s rizikem závažných trombotických komplikací (8). Nepochybně nejlepší prevencí tohoto rizika je vyhnout se současnému podávání omeprazolu (i lansoprazolu a esomeprazolu) a klopidogrelu. Naopak u pantoprazolu tato interakce nenastává. Interakce v opačném smyslu – ovlivnění metabolizmu omeprazolu jiným lékem – se nejeví jako klinicky příliš významné. Výjimkou by mohlo být možné snížení účinku omeprazolu současným podáváním extraktu z rostliny Gingko biloba nebo z třezalky tečkované, způsobené zřejmě indukcí CYP2C19 tímto rostlinným přípravkem. Esomeprazol je S-enantiomer omeprazolu a podléhá stejnému metabolizmu, interakční potenciál by měl být shodný s omeprazolem, zatím k jeho přesné charakterizaci nemáme k dispozici dostatek validních dat. Lansoprazol je metabolizován stejným způsobem jako omeprazol, ale skutečně popisovaných interakcí je ve skutečnosti méně. Přinejmenším interakce s takrolimem však in vivo popsána byla. Účinek lansoprazolu může být zvýšen současným podáním antibiotika clarithromycinu. Pantoprazol je také metabolizován formami CYP2C19 a CYP3A4, ale ve srovnání s ostatními PPI má k těmto enzymům signifikantně nižší afinitu. Tím se vysvětluje jeho významně menší interakční potenciál. Pantoprazol nevykazuje žádnou z uvedených interakcí omeprazolu, neovlivňuje metabolizmus diazepamu, takrolimu, warfarinu ani klopidogrelu. Díky těmto svým vlastnostem by měl být lékem volby u pacientů s vysokým rizikem interakcí ve fázi metabolizmu, především u pacientů léčených klopidogrelem. Nejzávažnější známou interakcí PPI ve fázi eliminace je interakce omeprazolu s cytostatikem a imunosupresivem methotrexátem. Podstatou interakce je zřejmě to, že methotrexát je v ledvinách vylučován aktivní tubulární sekrecí H+/K+ ATPázou, kterou omeprazol a ostatní látky této skupiny inhibují. Může dojít k signifikantnímu zvýšení plazmatických koncentrací methotrexátu se zvýšením rizika výskytu nežádoucích účinků. Doporučuje se vyhýbat se podávání omeprazolu u pacientů léčených vysokými dávkami methotrexátu, stejný efekt se však dá očekávat u všech PPI.

Indikace k použití PPI

Hlavní indikací podávání PPI jsou choroby spojené se sekrecí kyseliny chlorovodíkové (HCl).

Refluxní nemoc jícnu

V rámci léčby refluxní nemoci jícnu (GERD) jde jednak o symptomatickou léčbu (úleva od pyrózy, od bolesti) a jednak o hojení slizničních změn. Dalším aspektem léčby je také snížení rekurence potíží či nálezu na sliznici. S narůstajícím zájmem o neerozivní refluxní chorobu (NERD) a extraezofageální symptomatologii refluxu jsou více zvažovány úleva obtíží a zlepšení kvality života. Klinická účinnost léčby PPI je u GERD nad 80 % (dle mnoha srovnávacích studií). Esomeprazol má asi o 5 % vyšší úspěšnost než ostatní PPI (bez srovnání s rabeprazolem). Jiné studie ukazují na rabeprazol jako na jediné PPI s účinností 90 %. Hlavním cílem a ukazatelem v léčbě GERD je úleva od potíží (protože jen 30 % vyšetřovaných pacientů má slizniční změny na gastroskopii).

Dávkování PPI: U GERD bez slizničních změn je obvyklé dávkování 1–2× denně (omeprazol 20mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 40mg, esomeprazol 40mg, rabeprazol 20mg tbl.). U pacientů s GERD se slizničními změnami je dávkování 2× denně (omeprazol 20mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 40mg, esomeprazol 40mg, rabeprazol 20mg tbl.). V individuálních případech (těžké peptické léze, krvácení, stavy po intervenci na jícnu) je možné dávky zdvojnásobit (2× denně dávky omeprazol 40mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 80mg, esomeprazol 80mg, rabeprazol 40mg tbl.).

Eradikace Helicobacter pylori

PPI jsou součástí všech eradikačních schémat při léčbě žaludeční infekce Helicobacter pylori. Účinnost eradikace helikobakteru ovlivňuje pacientův genotyp CYP2C19 (rychlý metabolizátor omeprazolu a lansoprazolu má nižší účinnost inhibice žaludeční sekrece). U esomeprazolu a rabeprazolu není eradikace genetickými variantami ovlivněna. Lepší výsledky lze proto očekávat spíše od těchto PPI, tedy od 2. generace PPI. V úspěšnosti eradikace ovšem hrají roli další faktory, z nichž nejvýznamnější je rezistence na antibio­tika. Dávkování PPI je 2× denně (omeprazol 20mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 40mg, esomeprazol 40mg, rabeprazol 20mg tbl.).

Vředová choroba gastroduoena

PPI jsou průlomovým milníkem v léčbě vředové nemoci žaludku a duodena (VCHGD). Peptický vřed je definován jako slizniční defekt s invazí pod muscularis mucosae. Defekt menších rozměrů je označován jako eroze (bez porušení muscularis mucosae). Vředy mohou být způsobeny různou etiologií (Helicobacter pylori, NSAID, glukokortikoidy, stres, ischemie žaludku, hypersekrece HCl, sekundární onemocnění mimo GIT, např. hyperparatyreóza).

Zvyklé dávkování u méně závažných vředů gastroduodena (dle Forrestovy klasifikace III, IIc) je perorálně 2× denně (omeprazol 20mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 40mg, esomeprazol 40mg, rabeprazol 20mg tbl.). Při závažných vředech s krvácením aktivním či recentně odeznělým (Forrest I, IIa a IIb) je (mimo endoskopickou terapii) indikováno parenterální podání PPI (bolus 80 mg i. v. a následně 8 mg/hodina i. v. v kontinuální infuzi).

V individuálních případech je možné bez rizika perorální dávky zdvojnásobit (2× denně dávky omeprazol 40mg, lansoprazol 30mg, pantoprazol 80mg, esomeprazol 80mg, rabeprazol 40mg tbl.).

Zollingerův–Ellisonův syndrom

V terapii Zollingerova–Ellisonova syndromu se užívají dvojnásobné perorální dávky (2× denně omeprazol 40mg, lansoprazol 60mg, pantoprazol 80mg, esomeprazol 80mg, rabeprazol 40mg tbl.).

Prevence gastropatie a jejích důsledků

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) jsou nejužívanější léky (indikace antiagregace či analgetizace), tyto léky jsou prokazatelně ulcerogenní a způsobují postižení nejen v žaludku a v horním GIT, ale může jít o postižení tenkého střeva (NSAID enteropatie) či střeva tlustého (NSAID kolopatie). Hlavním mechanizmem nežádoucích účinků na sliznice GIT je inhibice syntézy prostaglandinů. Léze po NSAID se vyskytují ale nejčastěji v žaludku (angulus, antrum) a v bulbu duodena. Riziko poškození je závislé na dávce, ale může se vyskytnout už do 24 hodin po požití NSAID. Riziko poškození se nemusí vyskytnout jen při perorálním podání NSAIDs – vyskytuje se i u jiných podání (parenterální, rektální, …).

Prevencí před poškozením GIT může být podání méně toxických COX‑2 inhibitorů, případně preventivní podání PPI (u jedinců, kteří mají anamnézu refluxu, gastritidy, ulcusu gastroduodena atd.).

Obecně můžeme rozpoznat jednoznačné rizikové faktory, které zvyšují možné postižení zažívacího traktu užíváním NSIAD. Jsou to tyto: vysoký věk nad 70 let, vřed v anamnéze, současné užívání antikoagulancií, kortikosteroidů, aspirinu a více druhů NSAID, polymorbidita, kardiovaskulární choroby a infekce Helicobacter pylori. Protektivní dávky PPI jsou standardní a jen jednou denně. Při absenci těchto rizikových faktorů by se PPI neměly plošně podávat.

Funkční dyspepsie, funkční poruchy horního zažívacího traktu

PPI jsou v těchto indikacích často nasazovány, často jako lék první volby. Jejich nasazení nebereme jako chybu. Chybou je ale ponechat tyto léky v medikaci, pokud není jednoznačný efekt léčby nebo pokud neprokážeme organické postižení horního GIT související s produkcí HCl. Dávka má být standardní (většinou jen 1× denně), v případě úspěchu má být co nejnižší, naopak v případě snížení účinnosti může být zdvojnásobena.

Tab. 1 – Přehled indikací podání PPI

Vysvětlivky: OME – omeprazol, ESO – esomeprazol, LAN – lansoprazol, PAN – pantoprazol, RAB – rabeprazol.

Volně podle Stranda (Strand D. S., Kim D.; Peura D. A.,15 January 2017). “25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review”. Gut and Liver. 11 (1): 27–37.

Komplikace a nežádoucí účinky léčby PPI

PPI jsou bezpečné léky. Vážné komplikace a nežádoucí účinky jsou velmi vzácné a zahrnují ojedinělé případy intesticiální nefritidy a hepatitidy po omeprazolu a lansoprazolu a poruchy vidění po pantoprazolu a omeprazolu. Obvyklé nezávažné komplikace a nežádoucí účinky (bolest hlavy, průjem, nauzea, urtica) se vyskytují u maximálně 5 % uživatelů PPI (neliší se od placeba).

Fyziologickou odpovědí na dlouhodobé podávání PPI je hypergastrinémie. Je relativně vyšší při podávání rabeprazolu a lansoprazolu a relativně nižší při podávání pantoprazolu. V důsledku užívání PPI se objevuje hyperplazie parietálních buněk a zvýšený výskyt polypů z fundických žlázek, které nevykazují dysplastické změny. Vzhledem ke snížené žaludeční sekreci může dojít ke sníženému vstřebávání železa v tenkém střevě, nicméně k anémii nedochází. PPI mohou mírně snižovat i uvolňování B12 z potravy (následek snížení kyselé sekrece). Často se objevují i myopatie, bolesti svalů.

Hypokalcémie a hypomagnezémie

V poslední době jsou informace o negativním vlivu dlouhodobého užívání PPI na metabolizmus Ca a Mg (výskyt osteoporózy a zvýšené riziko fraktur). PPI neovlivňují metabolizmus vitaminu D a vliv na absorpci kalcia je spíše malý. Snížení žaludeční sekrece může vést ke snížení uvolnění vstřebatelného kalcia z nerozpustných kalciových solí. Dlouhodobé užívání PPI (užívání delší než 1 rok) zvyšuje riziko fraktur asi 1,5krát. Hrozí zejména osteoporotické fraktury páteře a kyčlí. Statistiky jsou zatím nepřesvědčivé a na osteoporóze a na riziku fraktur se podílí i celá řada dalších a důležitějších faktorů (věk, polymorbidita, polypragmazie, genetika, mobilita atd.). Specifická opatření se u uživatelů PPI nedoporučují. A pokud je jasná indikace a převažuje benefit, není nutné PPI vysazovat (spíše je nutné zabezpečit dostatečný přísun Ca a vitaminu D).

V literatuře jsou popsány případy hypomagnezémie s křečemi (často i s hypokalémií a hypokalcémií). Přesná příčina není jasná, u disponovaných jedinců pravděpodobně dochází ke snížení absorpce magnezia. Komplikace není závislá na výši dávky PPI.

Nozokomiální a komunitní pneumonie

Snížení pH v žaludku znamená oslabení baktericidní funkce žaludku. Zvláště u zaintubovaných pacientů může dojít ke kolonizaci žaludku a jícnu aerobními bakteriemi a následně ke kolonizaci dýchacích cest a tím k riziku vzniku pneumonie. Běžné riziko komunitní pneumonie je přibližně 0,6 na 100 paciento roků a užívání PPI je zvyšuje 1,8krát. Krátkodobé užívání PPI je rizikovější než dlouhodobé.

Střevní infekce a klostridiová kolitis

PPI zvyšují riziko střevní infekce salmonelózou a kampylobakterem. Riziko infekce klostridiovou kolitidou je asi 2násobné. Mechanizmus je nejasný.

Zásadou v posuzování, zda PPI nasazovat, či nenasazovat, je vždy stav a benefit pacienta. Pokud je benefit PPI jasný (hojení, udržení remise onemocnění či profylaktické podání), je třeba léčbu PPI zahájit bez odkladu a bez ohledu na výše popsaná rizika. Pokud ale chybí jasná léčebná indikace PPI nebo nejsou známy dostatečné rizikové faktory, pak by se PPI nasazovat neměly – to je právě příčinou jejich plošného nadužívání.

Závěr

PPI jsou nejúčinnější léčbou v indikacích refluxní nemoci jícnu, vředová nemoc gastroduodena, eradikace Helicobacter pylori, gastropatie NSAIDS a také funkční dyspepsie. Efekt je prokazován u minimálně 70 % nemocných. Velmi zjednodušeně lze soudit, že PPI 2. generace (rabeprazol a esomeprazol) zvyšují úspěšnost léčby o 5 %. PPI jsou léky velmi bezpečné, přímá toxicita PPI je velmi výjimečná. Poměrně závažným problémem mohou být interakce PPI, a to zejména s podáváním antiagregační léčby, kdy může dojít ke zvýšení rizika závažných kardiovaskulárních příhod. Zde je riziko jednotlivých PPI různé, nejnižší zřejmě u rabeprazolu. Účinnost PPI je významně ovlivněna polymorfizmem cytochromu P450.

PPI jsou léčbou účinnou, bezpečnou a vhodnou pro naprostou většinu pacientů.

Literatura:

1. Gregar J., Šimková I., Urbánek K. Lékové interakce inhibitorů protonové pumpy. Klin. farmakol. a farm. 2011: 25 (4): 188–191.
2. Jirásek V. Vývoj inhibitorů protonové pumpy – etapy v léčbě onemocnění s acidopeptickou patogenezou. Interní med. 2003; 5 (10): 487–490.
3. Květina J., Grundmann M. Farmakologické interakce. Klin. farmakol. a farm. 2003; 1: 17–21.
4. Humphries T. J., Merritt G. J. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (Suppl 3): 18–26. 
5. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B. S. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Saf 2006; 29 (9): 769–784.
6. Andersson T., Cederberg C., Edvardsson G., Heggelund A., Lundborg P. Effect of omeprazole treatment on diazepam plasma levels in slow versus normal rapid metabolizers of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 1990; 47 (1): 79–85.
7. Yu K. S., Yim D. S., Cho J. Y., et al. Eff ect of omeprazole on the pharmacokinetics of moclobemide according to the genetic polymorphism of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69 (4): 266–273.
8. Fontes-Carvalho R., Albuquerque A., Araújo C., Pimentel-Nunes P., Ribeiro V. G. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet eff ect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23 (5): 396–404.
9. Fernando H., Dart A. M., Peter K., Shaw J. A. Proton pump inhibitors, genetic polymorphisms and response to clopidogrel therapy. Thromb Haemost 2011; 105 (6): 933–944.
10. Yin O. Q., Tomlinson B., Waye M. M., Chow A. H., Chow M. S. Pharmacogenetics and herb-drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. Pharmacogenetics 2004; 14 (12): 841–850.
11. Takahashi K., Yano I., Fukuhara Y., et al. Distinct eff ects of omeprazole and rabeprazole on the tacrolimus blood concentration in a kidney transplant recipient. Drug Metab Pharmacokinet. 2007; 22 (6): 441–444.
12. Fernando H., Bassler N., Habersberger J., et al. Randomized double-blind placebo-controlled crossover study to determine the eff ects of esomeprazole on inhibition of platelet function by clopidogrel. J Thromb Haemost 2011; 9 (8): 1582–1589.
13. Suzuki K., Doki K., Homma M., et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol 2009; 67 (1): 44–49.
14. Martínek J., Lukáš M. Inhibitory protonové pumpy –  up to date. Gastroent Hepatol 2011; 65: 331– 342.
15. Li X. Q., Andersson T. B., Ahlström M., et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump‑inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human P450 activities. Drug Metab Dispos 2004; 32: 821– 827.
16. Friedlander E. A., Pallentino J., Miller S. K., et al. The evolution of proton pump inhibitors for the treat­ment of gastroesophageal reflux disease. J Am Acad Nurse Pract 2010; 22: 674– 683.
17. McNicholl A. G., Linares P. M., Nyssen O. P., et al. Meta‑analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first‑ generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 414– 425.
18. Tielemans M. M., Eikendal T., Jansen J. B., et al. Identification of NSAID users at risk for gastrointestinal complications: a systematic review of current guidelines and consensus agreements. Drug Saf 2010.
19. Vakil N. Proton pump inhibitors for dyspepsia. Dig Dis 2008; 26: 215– 217.
20. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV /  Florance consensus report. Gut 2012.
21. Yu E. W., Bauer S. R., Bain P. A., et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta‑analysis of 11 international studies. Am J Med 2011; 124: 519– 526.
22. Shabajee N., Lamb E. J., Sturgess I., et al. Omeprazole and refractory hypomagnesaemia. BMJ 2008; 337.
23. Eom C. S., Jeon C. Y., Lim J. W., et al. Use of acid‑ sup­pressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta‑analysis. CMAJ 2011; 183: 310– 319.
24. Deshpande A., Pant Ch., Pasupuleti V., et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile in a meta‑analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 225– 233.
25. Chen J., Yuan Y. C., Leontiadis G. I., et al. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2012; 46: 93– 114; doi: 10.1097/ MCG.0b013e3182333820.
26. Strand D. S.; Kim D., Peura D. A. (15 January 2017). “25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review”. Gut and Liver. 11 (1): 27–37; doi: 10.5009/gnl15502.

---