Inhibitory protonové pumpy (IPP)

Datum publikace: 13. 10. 2017

Úvod

Zavedení blokátorů protonové pumpy do běžné praxe mělo zásadní význam v léčbě acidopeptických nemocí. Do velké míry vytlačily do té doby často a široce užívané blokátory histaminových receptorů (H₂-antagonistů) [1]. IPP patří mezi tři nejčastěji předepisovaná léčiva v USA a mezi 10 nejčastěji užívaných léčiv ve světě [2]. Molekulovým základem IPP je benzimidazolové jádro. Až v kyselém prostředí žaludku se IPP mění na aktivní sulfenamid, který se kovalentní vazbou váže na luminální část katalytické podjednotky protonové pumpy parietálních buněk sliznice žaludku. Tato podjednotka je koncovým bodem kaskády regulující vylučování kyseliny chlorovodíkové (HCl; obr. 1). Typ chemické vazby zabezpečuje okamžité a ireverzibilní zastavení toku H⁺ do luminálního prostředí žaludku a tím pokles pH.

Obr. 1: Zjednodušený popis regulace tvorby HCl v žaludku. HCl je produkována parietálními buňkami jako odpověď na stimulaci některého z muskarinových, gastrinových nebo histaminových receptorů na bazolaterální buňkové membráně. Jejich stimulace spouští signální translační kaskádu, která vede k aktivaci H⁺/K⁺-pumpy jako koncového bodu produkce HCl. Blokády H2-receptorů a H⁺/K⁺-pumpy jsou hlavními terapeutickými body regulujícími intragastrické pH.

Antisekreční efekt všech IPP je v porovnání s H2-blokátory podstatně vyšší. Nejvyšší je tehdy, když jsou podávány ráno na lačno, přibližně půl hodiny před jídlem. IPP se rychle vstřebávají, jejich plazmatický poločas dosahuje u většiny preparátů v průměru 1 hodiny (tab. 1). Obvykle má jedna dávka poměrně vysokou dostupnost a dlouhý antisekretorický efekt, který je dán hlavně potřebou vytvoření nových H⁺/K⁺-pump z důvodu ireverzibilní vazby IPP na podjednotku protonové pumpy. Standardní dávka IPP je jedenkrát denně před snídaní (přibližně 30 min). V případě potřeby podávání vyšších dávek se druhá dávka podává s odstupem přibližně 12 hodin. Současné podávání IPP s jinými antisekretolytiky se paušálně nedoporučuje, v některých indikacích je možná kombinace IPP 2× denně a H2-blokátoru na noc. V případě neschopnosti pacienta polknout tabletu některého z preparátů se může tobolka např. Helicidu otevřít, granulát je možné vysypat na lžičku a zapít např. džusem. Podobný postup podávání se osvědčil i u pacientů se zavedenou nazogastrickou sondou nebo s perkutánní gastrostomií.

Rozdíly mezi jednotlivými IPP jsou spíš malé a klinicky nevýznamné. Lanzoprazol, esomeprazol a pantoprazol mají nejvyšší biovaliditu a dosahují po požití nejvyšší hladiny v séru. Výhodou pantoprazolu je nejmenší množství lékových interakcí. Výhodou esomeprazolu je jeho malá interindividuální variabilita. S omeprazololem jsou zase nejdelší zkušenosti z praxe a v případě nutnosti užívání je preferován u těhotných a kojících žen, hlavně po 2. trimestru. Pacientům, kterým je nutné podávat klopidogrel, je z důvodu slabé kompetitivní inhibice jaterního cytochromu CYP2C19 (rodina cytochromu P450) doporučován pantoprazol. Ten hraje klíčovou roli při konverzi klopidogrelu na jeho aktivní formu. Posledně vyvinutý IPP preparát tenatoprazol vykazoval ve studiích vyšší efektivitu potlačení tvorby HCl než esomeprazol [3].

Jedním z hlavních parametrů ekvipotence IPP v léčbě acidopeptických onemocnění GITu je procento času, během kterého je pH žaludku > 4. Pokles pH pod tuto hodnotu je spojován s poškozením sliznice a objevením se symptomů. Druhou možností je vzájemná komparace IPP ve studiích, které jsou často sponzorovány firmami. Od roku 2009 se Státní ústav pro kontrolu léčiv snažil legislativně ukotvit referenční indikace s obvyklými denními dávkami v léčbě acidopeptických onemocnění. Přitom v příbalových letácích jednotlivých preparátů je doporučováno jednak dávkování, jednak i terapeutická ekvipotence jednotlivých IPP (tab. 4). Z výše uvedených důvodů je standardní terapeutická dávka omeprazolu 20 mg, lanzoprazolu 30 mg, pantoprazolu 40 mg, esomeprazolu 40 mg a rabeprazolu 20 mg. V daných „miligramech“ vykazují podobnou efektivitu.

Aktuální vzestup preskripce IPP neodpovídá prevalenci acidopeptických onemocnění v populaci. Příchodem generických forem IPP na trh došlo k vzestupu chronického užívání IPP a jejich využívání i v neschválených indikacích. V některých zemích umožňuje volná prodejnost na trhu nekontrolované užívání bez medicínského sledování. Hlavní skupinou pacientů, u kterých v posledním období sledujeme významný nárůst neodůvodněné preskripce IPP, jsou senioři. Klade se důraz na upozornění i na opačný stav nesprávného dávkování nebo nerespektování národních či nadnárodních doporučení užívání IPP, jako je např. profylaktické podání IPP v prevenci poškození sliznice žaludku užíváním nesteroidních antiflogistik (NSAID). Až u téměř poloviny mladých pacientů (do 45 let, bez přidružených rizik) byly IPP nesprávně indikovány [4].

Cílem této přehledové práce je poukázat na základní, ale i některé nové indikace používání IPP (tab. 2), vedlejší efekty jejich užívání nevyjímaje.

Tab. 2

Refluxní choroba jícnu

Inhibitory protonové pumpy mají zásadní místo v léčbě symptomů refluxní choroby jícnu (GERD). Častokrát do ambulance lékařů prvního kontaktu přicházejí pacienti se symptomatickou formou GERD (pyróza, regurgitace žaludeční kyseliny). V případě, že pacient nemá varovné příznaky (jako např. hubnutí, několikaletou anamnézu pyrózy/regurgitace, dysfagie nebo odynofagie atd.), je možné realizovat tzv. diagnostický test s IPP 2× denně. V případě, že se charakter těžkostí po 2–4 týdnech výrazněji nezmění, je třeba odeslat pacienta na pH-metrii a/nebo impedanci jícnu (až po vysazení IPP) a případně i endoskopické vyšetření horního gastrointestinálního traktu (GIT) [5]. Existuje spektrum pacientů s funkční bolestí na hrudníku (podobnou té při GERD), u kterých i maximální dávka IPP nevede ke zlepšení klinického stavu, a tito pacienti vyžadují osobitou formu léčby a terapeutického přístupu.

V případech erozivní ezofagitidy vede 8týdenní léčba standardní dávkou IPP (1× denně) ke zhojení a ústupu těžkostí u více než 80 % pacientů s typickými projevy. Srovnatelný efekt ústupu těžkostí je pozorován i u pacientů s neerozivní formou refluxní choroby (NERD).

Jelikož je GERD (ale i NERD) chronické, relabující onemocnění, je preferována dlouhodobá udržovací léčba IPP preparáty, resp. i režimem „on demand“. U malého procenta pacientů s refluxní chorobou se vyvine Barrettův jícen (BE). Hlavní význam BE vychází z rizika vzniku dysplazie a karcinomu v metaplastickém epitelu jícnu. Individualizace dávky IPP z důvodu potlačení refluxní symptomatologie u těchto pacientů má zásadní význam při chemoprevenci neoplastického Barrettova jícnu [6]. U nekomplikovaných forem GERD podáváme IPP v jedné dávce (např. 20 mg omeprazolu, 40 mg pantoprazolu, 40 mg esomeprazolu). V případě nedostatečné symptomatické úlevy je možné navýšení večerní dávky IPP dle potřeby. U komplikovaných forem refluxní choroby jícnu (vyšší endoskopický grading poškození sliznice jícnu, stenózy či vředy) se častokrát již od samého začátku indikují vyšší denní dávky IPP (např. 40–80 mg omeprazolu, 80 mg esomeprazolu, 80 mg pantoprazolu) a postupně se v průběhu sledování snižují. Hovoříme o „step-down“ přístupu. V současnosti jsou IPP lékem první volby v léčbě refluxní choroby jícnu a jejích komplikací.

Eozinofilní ezofagitida

Jedná se o imunologicky mediovaný chronický zánět sliznice jícnu navozený přítomností eozinofilů v jícnové sliznici. Na eozinofilní ezofagitidu (EoE) je potřeba myslet u pacientů s rekurujícími impaktacemi jídla v jícnu či dysfagií, častokrát u těchto pacientů nacházíme i přidružené alergické onemocnění (atopie, astma, rinitida) [7]. Zásadní místo v diagnostice a léčbě pacienta s EoE mají IPP. Chybění symptomatické a histologické odpovědi na IPP je v současnosti jedním z kritérií vyloučení GERD jako příčiny sekundární příměsi eozinofilů ve sliznici jícnu. V případě léčby pacientů s EoE je na prvním místě doporučován u dospělých omeprazol v dávce 2× 40 mg denně, esomeprazol 2× 40 mg nebo lanzoprazol 2× 30 mg denně. Některé studie poukazují na přímý (na sekreci HCl nezávislý) protizánětlivý efekt IPP blokádou tvorby a exprese eotaxinu-3 v epitelu jícnu [8]. Pokud je iniciální léčba účinná, pokračuje se v dlouhodobé léčbě IPP ve standardní dávce (omeprazol 20 mg denně, esomeprazol 20–40 mg denně nebo lanzoprazol 30 mg denně). Schematické znázornění postupu při diagnostice EoE je na obr. 2. V závěru je nutné ještě jednou připomenout, že bezpečný profil, jednoduchost administrace a vysoká odpověď na léčbu (až v 60 % případů) zvýhodňují IPP jako prvoliniovou léčbu EoE.

Postavení IPP v léčbě peptických lézí a gastritidy H. pylori⁺ a H. pylori⁻

Druhou velkou skupinou acidopeptických onemocnění, v jejichž léčbě jsou IPP nezastupitelné, je vředová choroba gastroduodena. Za peptický vřed považujeme slizniční defekt, který zasahuje do submukózy a má > 5 mm. Většinou se vředová choroba vyvine u pacienta s normální sekrecí HCl v přítomnosti H. pylori (Hp) nebo při užívání nesteroidních antiflogistik (NSAID). U 90–95 % pacientů s duodenálním vředem a přibližně u 60–80 % pacientů se žaludečním vředem se prokazuje pozitivita Hp-infekce. Je známé, že IPP vykazují vyšší efektivitu, kratší čas hojení a také rychlejší ústup symptomů v porovnání s H2-blokátory v léčbě peptických vředů [9]. IPP podávané 4 týdny pro duodenální a 8 týdnů pro gastrický vřed vedly k vysoké úspěšnosti zhojení (100 %, resp. 80 %)[10]. Hp jako nejčastější agens peptické choroby gastroduodena kolonizuje v hlenové vrstvě a sekrečních žlázkách antra žaludku. Schopnost Hp přežít v různém spektru pH žaludku je předpokladem použití složitější eradikační léčby. Přidáním IPP k antibiotické léčbě (ATB) do nejčastější, tzv. „triple terapie“ se zvyšuje pravděpodobnost eliminace H. pylori.

Jaké jsou výhody přidání IPP k ATB?

• IPP zvyšováním intragastrického pH urychlují růstovou fázi bakterií H. pylori, které jsou následně citlivější k baktericidním ATB (nejčastěji amoxicilin a klaritromycin).
• IPP zvyšují stabilitu a účinnost antibiotik.
• IPP změnou viskozity hlenu žaludku ulehčují penetraci antibiotik do hlubších vrstev.

Základní eradikační léčba Hp by měla být cenově přístupná, dobře tolerovaná pacienty a vysoce efektivní. Její neoddělitelnou součástí je motivace pacienta k adherenci k léčbě. Aby byla účinnost eradikace vysoká, doporučuje se plná dávka IPP 2× denně společně s ATB. Úspěšnost eradikace klasickým 1týdenním schématem je závislá i na přítomnosti CYP2C19-genotypu. I z daného pohledu vykazují esomeprazol a rabeprazol v eradikačních schématech vyšší účinnost. Úspěšná eradikace Hp jednoznačně snižuje počet relapsů peptického vředu a riziko krvácení (level of evidence A) [10].

V posledním období celosvětově stoupá počet pacientů s non-Hp a non-NSAID peptickými vředy. Diatéza průběhu těchto vředů je závažnější a častokrát tyto „idiopatické“ léze vyžadují dlouhodobou, většinou několikaletou léčbu preparáty IPP [11].

Eradikační léčba Hp

Helicobacter pylori je etiologickým faktorem různých onemocnění a jeho eradikace je v indikovaných případech důležitým krokem v jejich léčbě dle platných doporučení (tab. 3). Léčba první volby: Eradikačním schématem první volby je podávání inhibitoru protonové pumpy ve standardním dávkování (viz níže) v kombinaci se dvěma antibiotiky – amoxicilinem (2× denně 1 000 mg) a klaritromycinem (2× denně 500 mg) nebo metronidazolem (2× denně 500 mg) – po dobu jednoho týdne. V případě alergie na penicilinová antibiotika je možno s inhibitorem protonové pumpy podávat klaritromycin (2× denně 500 mg) a metronidazol (2× denně 500 mg). Alternativou klaritromycinu je azitromycin (1 000 mg denně), metronidazol je možno nahradit tinidazolem (2× denně 1 000 mg). S výjimkou alergie na penicilinová antibiotika je amoxicilin lékem volby, protože H. pylori je vůči amoxicilinu citlivý téměř stoprocentně. Ekvivalentní denní dávky inhibitorů protonové pumpy pro eradikaci H. pylori jsou: 20 mg omeprazolu, 30 mg lanzoprazolu, 40 mg pantoprazolu, 40 mg esomeprazolu. Předléčení či předchozí léčba inhibitory protonové pumpy nesnižují účinek eradikační terapie.

V případě selhání eradikační léčby je potřeba již po prvním neúspěšném léčebném pokusu odebrat při kontrolní gastroskopii bioptické vzorky pro bakteriologickou kultivaci a stanovit citlivost H. pylori vůči antibiotikům [12].

Eradikační léčba druhé linie a sekvenční léčba jako alternativa selhání klasické terapie patří do rukou gastroenterologa, proto se v tomto článku výhodám těchto postupů detailně nevěnujeme. Je potřeba uvést, že sekvenční léčba má trend stát se léčbou první linie a dle České gastroenterologické společnosti (ČGS) se doporučuje zvažovat ji jako první volbu u všech pacientů (kromě pacientů alergických na některé z léčiv).

Tab. 3: Indikace léčby při infekci Helicobacter pylori [13]

Přehled jednotlivých IPP preparátů v jednotlivých indikacích a jim odpovídajících dávkách (tab. 4)

Tab. 4

Nesteroidní antiflogistika, antiagregancia/antikoagulancia a IPP

NSAID patří mezi léky, které jsou s oblibou užívány v běžné praxi, ale můžou poškozovat sliznici gastrointestinálního traktu a symptomy vyplývající z jejich účinků můžou variovat od mírných forem dyspepsií až po závažné krvácení či perforaci stěny trávicího traktu. V klinické praxi je nutné odlišení intolerance NSAID a NSAID indukovanou gastropatii. Současné postupy doporučují konkomitantní terapii (IPP a NSAID) u pacientů s vysokým (I.) a středním rizikem (II.) pro GIT toxicitu (tab. 5).

Tab. 5: Skupiny pacientů dle rizika NSAID GIT toxicity

Existují různé strategie, jak předcházet NSAID-indukované gastroduodenální toxicitě. Nejméně sliznici poškozující je kombinace inhibitorů cyklooxygenázy 2 (COX-2) s IPP proti samotným COX-2 inhibitorům a kombinace neselektivních NSAID s IPP [14]. Antitrombotická léčba je široce využívána v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, je ale spojována s vyšším rizikem nežádoucích gastrointestinálních komplikací (eroze, ulcerace, krvácení atd.). U pacientů s nutností užívání aspirinu nebo klopidogrelu a přítomností rizikových faktorů (věk > 65 let, anamnéza peptické vředové choroby, užívání jiných NSAID, přidružená komorbidita: srdcové selhávání, diabetes mellitus, cévní mozková příhoda) je vhodná gastroprotektivní léčba. Standardní dávka IPP je efektivní léčbou u většiny pacientů [15]. V posledním období se pozornost věnuje problematice interference užívání IPP a klopidogrelu. Nedávný konsenzus Evropské kardiologické společnosti se přiklání k tvrzení, že neexistují přesvědčivá data jejich vzájemné interakce a následného zvýšeného rizika ischemických příhod [16]. I přes toto tvrzení by měly být pantoprazol nebo rabeprazol (IPP, které neinterferují s CYP2C19) nadále preferovanými preparáty u pacientů užívajících klopidogrel. Kombinace duální antitrombotické terapie (DAPT) s IPP významně snižuje riziko krvácivých komplikací v horním GITu [17]. Antikoagulancia, včetně antagonisty vitamínu K nebo rivaroxabanu, apixabanu či dabigatranu, per se nezpůsobují přímé gastroduodenální slizniční poškození. Při užívání IPP a nových antikoagulancií se nevyskytly závažné klinické interakce.

Dle nedávné studie nezvyšuje systémová léčba samotnými steroidy riziko tvorby peptických ulcerací, pouze když jsou preskribovány souběžně s NSAID. Proto předpis gastroprotektivních léků (včetně IPP) v daném kontextu monoterapie steroidy není odůvodněný [18]. U hospitalizovaných pacientů na steroidní léčbě by měla být IPP-profylaxe vzniku stresových vředů rezervována v případě pozitivní anamnézy peptické choroby gastroduodena, při poruše srážlivosti krve nebo potřebě umělé plicní ventilace po dobu > 48 hodin [19].

Funkční dyspepsie

Funkční dyspepsie (FD) patří spolu s refluxní chorobou jícnu mezi nejčastější diagnózy, u kterých jsou s oblibou využívány IPP. FD je charakterizována stálou, resp. opakující se bolestí v epigastriu (EPS) nebo diskomfortem (PDS) lokalizovaným v horní oblasti břicha bez prokázané organické příčiny v horním trávicím traktu. Vznik dyspeptických obtíží mohou indukovat také některé léky (NSAID). Postavení Hp v kauzálním vztahu s FD je kontroverzní. U pacientů s nonulcerózní dyspepsií nemusí případná eradikace Hp zmírnit symptomy a zlepšit tak kvalitu života [20]. Přesto maastrichtský konsenzus navrhuje neinvazivní „test and treat“ přístup k léčbě Hp (Level of evidence and grade of recommendation: strong) [13], u mladých pacientů (< 45 let) bez alarmujících příznaků v populaci s prevalencí infekce Hp vyšší než 20 % a do této doby nezjištěnou, resp. nově vzniklou dyspepsií. Tento přístup se u nás v praxi nevžil, přestože ho aktualizované doporučení pro praktické lékaře připouštělo. Ti dávali při endoskopii přednost přímé invazivní diagnostice před neinvazivními testy na Hp [21].

IPP jsou obzvláště efektivní při koincidenci refluxních těžkostí a FD. U EPS může standardní dávka IPP přinést zmírnění symptomů. Zvyšování dávky IPP nepřináší zásadní klinické zlepšení. Dlouhodobá kontinuální léčba preparáty IPP v léčbě FD není indikována [22]. Z běžné klinické praxe je ale empiricky ověřené, že u některých pacientů s FD je možné intervenovat opakovanými cykly IPP. Opětovné objevení se těžkostí po vysazení IPP je taktéž známou entitou a objevuje se až u 40 % pacientů, kteří předtím podobné těžkosti neměli. Příčina tohoto stavu není přesně známá, ale uvažuje se o sekundární hypergastrinemii a následné paradoxně zvýšené tvorbě HCl ve chvíli náhlého ukončení léčby IPP. Zdá se, že postupná deeskalace dávky je rozumným způsobem, jak danému stavu předcházet.

Gravidita a laktace

GERD patří mezi nejčastější acidopeptická onemocnění, se kterými může těhotná žena navštívit ambulanci specialisty či praktického lékaře. V období gravidity se všeobecně proklamuje přístup minimalizace užívání jakýchkoliv léčiv včetně IPP. Dle dosavadních studií nemají IPP negativní dopad na graviditu ani na vývoj plodu [23, 24]. Všechny IPP, kromě omeprazolu, zařazuje Americká agentura pro kontrolu léčiv (FDA) do kategorie B, což znamená, že jsou během těhotenství bezpečné. Omeprazol je ve skupině C, a to na základě potenciálního embryotoxického efektu v animálních studiích. Nicméně dánská studie z roku 2010 neprokázala (na vzorku 840 000 novorozenců) souvislost výskytu vrozených defektů a užívání IPP v prvním trimestru těhotenství. V dané kohortě těhotných žen byl právě omeprazol nejčastěji používaným preparátem. Všechny IPP preparáty je možné na základě dosavadních studií považovat za bezpečné léky, a proto není důvod je navzájem zaměňovat v domnění, že jeden preparát je „bezpečnější“ než druhý. Na druhé straně je vhodné léčbu IPP v případě plánovaného těhotenství přerušit [25].

V současnosti nemáme dostatečné množství dat zabývajících se bezpečností užívání IPP v období laktace a jejich vlivem na novorozence. Pro nízkou molekulovou hmotnost jsou IPP vylučovány i do mateřského mléka [26]. Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol a jejich metabolity jsou v mateřském mléku detekovatelné ve velmi nízkých koncentracích. V případě lanzoprazolu se prokázala jeho vysoká exkrece do mateřského mléka [27]. Na základě dosavadních závěrů limitovaných studií se spíše zastává názor přerušení užívání IPP u žen v období laktace.

Nežádoucí účinky

IPP se všeobecně považují za efektivní a dobře tolerované léky s ojedinělými vedlejšími účinky při krátkodobém užívání. Výskyt nežádoucích účinků se odhaduje na 1–5 % [28]. Většina z nich není klinicky tak závažná a patří mezi ně hlavně bolest hlavy, bolesti břicha, zácpa, zvýšené nadýmání, průjem, začervenání kůže a nevolnost. Nicméně v posledním období narůstá zájem o vedlejší efekty související s dlouhodobou léčbou těmito léky. Mezi nejčastěji uváděné patří interakce s jinými léčivy, zvýšené riziko infekcí, malabsorpce některých vitamínů a minerálů.

Nedávno se objevily metaanalýzy upozorňující na možný častější výskyt zlomenin o 10 až 40 % (relativní riziko) u pacientů s dlouhodobou (> 1 rok trvající) léčbou IPP [29]. Nicméně absolutní riziko je pro pacienta minimální a představuje reálně přibližně 5 zlomenin na 10 000 lidí ročně. Je třeba být obezřetný u postmenopauzálních žen s anamnézou kouření, u kterých může mít dlouhodobá léčba IPP vliv na kostní metabolizmus [30]. Navzdory této skutečnosti není důvod indikovat denzitometrické vyšetření u pacientů užívajících IPP, pokud k tomu není jiný důvod, a podobně se nedoporučuje předpis preparátů vápníku a/nebo vitamínu D z důvodu užívání IPP [31].

Observační studie poukazovaly na častější výskyt klostridiové infekce (CDI) u pacientů užívajících dlouhodobě IPP. Jako důvody uváděly potlačení tvorby HCl a tím snížení obranyschopnosti před infekčními sporami. Také FDA poukázal v roce 2011 na možný vztah IPP a výskytu CDI. Dle posledního mezinárodního konsenzu z dubna 2017 není užívání IPP asociováno se zvýšeným rizikem objevení se CDI či rizika relapsu onemocnění [32]. I přesto je vhodné vyhýbat se dlouhodobému užívání IPP u geriatrických pacientů nebo ho přehodnotit, obzvláště pokud vyžadují širokospektrální antibiotickou léčbu [33]. U pacientů s cirhózou jater a ascitem by se měla přehodnotit nutnost dlouhodobého užívání IPP z důvodu mírně zvýšeného rizika vzniku spontánní bakteriální peritonitidy. Risk/benefit z užívání IPP u těchto pacientů by měl být individualizován a pacient by měl být intenzivně monitorován. Je taktéž velice nepravděpodobné, že by užívání IPP vedlo ke zvýšenému riziku v komuniteě získané pneumonie [32].

Sporadické klinické případy a nonrandomizované studie poukazovaly na negativní vztah dlouhodobého užívání IPP a rizika deficitu vitamínu B₁₂ a hořčíku (Mg). Jen u 2 pacientů byla zachycena snížená hladina Mg v kauzálním vztahu s léčbou IPP a kontrolované studie hypovitaminózu B₁₂ nepotvrdily [34]. Vyskytly se i velmi ojedinělé idiosynkratické reakce vedoucí k akutní intersticiální nefritidě [35]. Jestli má dlouhodobé užívání IPP souvislost se zvýšeným výskytem karcinomu žaludku, je kontroverzní, poslední data tomu nenasvědčují. Naopak, sekundární hypergastrinemie navozená dlouhodobým užíváním IPP sehrává důležitou roli v patogenezi hyperplazie enterochromafinních buněk a vzniku karcinoidu u mužů [36]. Navzdory dané skutečnosti se všeobecně nedoporučuje přestat užívat IPP ze strachu o možný výskyt dané komplikace [37].

NSAID–IPP enteropatie

Potlačení sekrece kyseliny chlorovodíkové nechrání distální části tenkého střeva před účinkem NSAID. Právě naopak, pravděpodobně změnou ve složení enterálního mikrobiomu může docházet k poškození sliznice tenkého střeva při jejich kombinovaném užívání [38]. Proto může správně indikovaná léčba předcházet vzniku iatrogenního poškození pacienta.

Mikroskopická kolitida

U starších osob může být jednou z příčin chronického vodního průjmu mikroskopická kolitida. Současná data nasvědčují souvislosti mezi mikroskopickou kolitidou a užíváním IPP. Ze 32 případů biopticky verifikované mikroskopické kolitidy bylo 27 případů vázaných na užívání lanzoprazolu, 2 případy byly spojeny s ezomeprazolem a omeprazolem a 1 případ s rabeprazolem [39]. Patofyziologický podklad tohoto vzájemného vztahu není známý, předpokládá se změna pH a změna solubility žlučových kyselin, narušení těsnosti buněk epitelu horního GITu a pravděpodobně i zvláštní přímý toxický efekt lanzoprazolu a jeho metabolitů na kolonocyty.

Interference s léky

Potlačení tvorby HCl vedoucí ke změně pH prostředí žaludku může vést k poruše vstřebávání některých léčiv. V příbalových letácích jednotlivých preparátů se často opomíná interference s ketokonazolem a digoxinem. Kyselé prostředí je nezbytné ke vstřebávání ketokonazolu a naopak vzestup pH při užívání IPP způsobuje rychlejší vstřebávání digoxinu. Odborné společnosti ale nedoporučují paušální kontrolu plazmatické koncentrace digoxinu.

Opomíjeným tématem posledních let byly potencionální interakce IPP a klopidogrelu vázané na izoenzym cytochromu P450 (CYP), který představuje společnou cestu metabolizmu obou léčiv. Poslední konsenzus sice dospěl k závěru, že v případě nutnosti užívání kombinace IPP a klopidogrelu neexistuje z kardiologického hlediska jasný důvod k vysazení žádného z preparátů protonové pumpy [40]. Přesto se v běžné praxi preferuje pantoprazol jako preparát s nejnižší interakcí metabolizmu s klopidogrelem. Některé jiné lékové interakce jsou uvedené v tabulce 6. Je třeba kromě jiného upozornit i na pacienty léčené vysokými dávkami methotrexátu (MTX), u kterých může souběžné podávání IPP zvýšit jeho hladinu.

Jedním z nejdůležitějších přístupů z pohledu praktického lékaře je určit nutnost pokračující léčby preparáty IPP u mnoha pacientů. Častokrát začne léčba ještě během hospitalizace a pokračuje v ambulantních podmínkách. Až u 70–80 % pacientů je nesprávně indikováno užívání IPP [41]. Neodůvodněné pokračování léčby IPP vede v zásadě k polypragmazii, zvyšuje riziko možných nežádoucích účinků a finančně zatěžuje zdravotní systém. Právě zvýšení povědomí praktických lékařů může mít významný dopad na správnost indikace pokračující léčby IPP.

Závěr

Jednoznačné indikace léčby inhibitory protonové pumpy představují acidopeptická onemocnění horního gastrointestinálního traktu. Dlouhodobé užívání IPP může být provázeno nežádoucími účinky. Správně indikovaná léčba snižuje riziko oportunních infekcí u geriatrických pacientů. I navzdory danému dlouholetému a plošnému užívání z nich dělá jedny z nejbezpečnějších léků současnosti.

---