HPV infekce a kondylomata z pohledu gynekologa a imunologa

Datum publikace: 18. 11. 2015

HPV (lidský papilomavirus) a kondylomata z pohledu gynekologa

Úvod

Infekce HPV, neboli infekce lidským papilomavirem, představuje vůbec nejčastější sexuálně přenosnou chorobu. S HPV se v průběhu života setká téměř každý člověk. Většina infekcí je však jen přechodná a nakažený jedinec ji pomocí vlastní imunity spontánně vyhojí. Opakovaná infekce je však možná a nebývá vzácná. Z tohoto faktu jasně vyplývá, že prodělaná infekce imunitu nevytváří. U části jedinců však virus HPV v organismu perzistuje a může v důsledku této dlouhodobé infekce docházet k projevům na celé řadě kožních a slizničních povrchů. Projevy bývají zpočátku nenápadné, ale mohou vyústit ve vážné, ba i smrtelné onemocnění.

HPV typů je v současné době známo již přes 100, přesto jen některé z nich napadají člověka a působí mu různá onemocnění. HPV viry pak dělíme na dvě skupiny, podle jejich onkologického potenciálu. Do skupiny vysoce rizikových (high risk) patří především typ 16 a 18. Ty jsou schopny cestou postupných změn vytvořit ze zdravé tkáně, prekancerózu. I ta může spontánně regredovat. Pokud však proces pokračuje, dojde po čase ke vzniku zhoubného nádoru. „ High riskové“ kmeny se podílí především na onkologických onemocněních děložního čípku, mužského a ženského genitálu, análního otvoru či dutiny ústní a hrtanu.

Skupina s nízkým rizikem (low risk) má jen malý potenciál tvořit závažná onkologická onemocnění, ale jejich hlavními projevy jsou anogenitální bradavice neboli kondylomata. Hlavními zástupci této skupiny jsou kmeny 6 a 11, které se podílí na vzniku tohoto onemocnění ve více než 90-ti procentech. Infekce kmeny s nízkým a vysokým onkologickým rizikem se mohou vzájemně kombinovat a probíhat u jednoho jedince současně, tudíž může dojít i k souběžnému výskytu různých projevů HPV.

Člověk se může nakazit jen lidskými kmeny HPV. V případě, že dojde k HPV infekci a vytvoření HPV asociované léze (kondylomata, prekanceróza), řešení většinou spočívá jen v odstranění důsledku nákazy, tedy samotné léze, nikoliv však v léčbě lidského papilomaviru. Ten bohužel stále nejsme schopni spolehlivě vyléčit. Velikou nadějí se jeví použití preparátů s imunomodulačním účinkem, které významně zlepšují šanci na úplné uzdravení. Přesto stále platí, že nejlepší ochranou je včasná primární prevence ve formě vakcinace proti HPV.

K přenosu infekce dochází nejčastěji sexuálním stykem. Existují však i jiné cesty nákazy, ty jsou však ve srovnání s pohlavním stykem považovány za minoritní. K nákaze může dojít i přenosem rukou či ústy na genitál. Nebezpečné tak jsou i nekoitální sexuální aktivity. Prezervativ riziko infekce snižuje, ale 100%-ně jejímu přenosu nezabrání. K HPV nákaze může dojít i jinou cestou( např. z matky na plod v průběhu porodu).

Nejrizikovější skupinou pro nákazu HPV infekcí jsou mladí jedinci do 25-30 let věku. HPV infekce nad 35 let bývá již daleko vzácnější, o to však nebezpečnější, protože je většinou známkou perzistence viru v organismu a takový jedinec má pak vysoké riziko zejména vzniku HPV asociované prekancerózy či zhoubného nádoru.

Condylomata acuminata

Condylomata acuminata (anogenitální bradavice, kondylomata, flíčky…) jsou vůbec nejčastějším projevem HPV infekce a gynekolog se ve své praxi s tímto onemocněním běžně setkává. Konkrétně jde o projev infekce nízce rizikovými kmeny HPV 6 a 11. Jedná se o onemocnění, jehož incidence v posledních letech stoupá.

Anogenitální kondylomata jsou vesměs benigní epitelové nádory, které rostou ve formě různě velkých bradavic. Bývají solitární, v trsech, špičaté a mohou splývat ve velké plošné léze. U žen se vyskytují nejčastěji na zevním genitálu a kolem análního otvoru. Nezřídka se však vyskytují i v oblasti vnitřního genitálu a to konkrétně v pochvě či na děložním čípku. U mužů bradavice mohou vzniknout na celém genitálu (penis, glans, předkožka, ústí močové trubice, kořen penisu či šourek) a velmi často i v análním otvoru. Kondylomata nebolí a vyskytují se většinou bez subjektivních potíží. Někdy udávají postižení jedinci mírné svědění. Vzhled kondylomat však bývá velmi odpuzující a má významný vliv na sexualitu postiženého jedince a jeho sebehodnocení. Jde o onemocnění, které je vysoce infekční a velmi rádo recidivuje, proto zejména opakovaný výskyt, často v ošetřených a nezhojených plochách, bývá pro pacienty nesmírně frustrující a často podléhají pocitu beznaděje.

Velikost jednotlivých lézí je individuální a stejně tak i rychlost, s jakou bradavice rostou. Kondylomata se mohou vyskytovat jako malé, téměř mikroskopické léze, které někdy bývají obtížně odlišitelné od běžného kožního či slizničního reliéfu. V takovém případě je na místě histologická verifikace, která diferenciálně diagnostický rozpak vyřeší. U objemných lézí, které často dosahují skutečně bizarních tvarů a velikostí většinou žádná pochybnost nevzniká, přesto i zde bývá histologická verifikace na místě, zvláště v případě, kdy léze vykazuje jakékoliv abnormity především v kolposkopickém obraze, zejména k vyloučení onkologických změn. Tato potřeba je pak ještě významnější u jedinců, kteří již v anamnéze mají HPV asociovanou lézi s onkologickým potenciálem.

Rychlost růstu anogenitálních bradavic je závislá zejména na stavu imunity. V případě závažnější poruchy imunitního systému můžeme někdy pozorovat až překvapující nárůst objemu kondylomatózní léze řádově i v desítkách milimetrů za týden. Nicméně velká část objemných a rozsáhlých lézí, se kterými postižení přichází k ošetření, jdou na vrub pozdního vyhledání odborné lékařské péče právě samotnými pacienty. Tato situace nastává relativně často v teenagerovské populaci, kdy se mladí jedinci s prvním drobným výsevem bradavic doslova vyděsí, nikomu se o problému nesvěří a věří, že dojde ke spontánní regresi dané léze. Většinou jde o jedince, kteří před svými rodiči tají, že již žijí pohlavním životem a obávají se, že pokud se svěří o svých zdravotních potížích, budou mít doma problémy. Sami většinou vůbec nemají ponětí o tom, co jim na genitálu či perianálně vlastně vyrostlo, proč se to stalo a co se s tím dá dělat. V případě, že ke spontánní regresi nedojde a léze se zvětšuje, jsou, i přes strach a obavy, nakonec nuceni se se svým problémem svěřit. V gynekologické ambulanci pak nastává poměrně typická situace, kdy s vystrašeným teenagerem přichází stejně vystrašená maminka a teprve zde se dozví svou diagnózu, ale i informaci, že vzhledem k velkému rozsahu onemocnění bude léčba trvat minimálně týdny, či měsíce. K tomuto tématu je třeba poznamenat, že promiskuita je sice rizikovým faktorem pro nákazu HPV infekce, ale v žádném případě nelze říci, že jedinec s prokázanou HPV asociovanou lézí, včetně kondylomat má být řazen do kategorie s rizikovým sexuálním chováním. Pohlížet takto paušálně na nemocné s bradavicemi či jim dokonce slovně naznačovat, že si za své onemocnění „mohou sami“ je hrubou chybou a známkou velmi nízké profesionality. Takový přístup těmto pacientům nepomůže a spíše vede ke ztrátě důvěry v lékaře, což se může následně projevit ve špatné compliance, která je při často dlouhodobé léčbě velmi potřebná. Velká část jedinců s kondylomaty má zcela průměrné sexuální chování a žije v monogamním vztahu, ale jejich partner nevědomky v předchozím vztahu akvíroval HPV infekci, stal se bezpříznakovým přenašečem a nyní nakazil aktuálního partnera /partnerku, jehož imunita nedokázala HPV vyléčit a došlo k projevům infekce, nejčastěji právě ve formě kondylomat.

Epidemiologie kondylomat

Anogenitální bradavice nepatří v ČR mezi povinně hlášená onemocnění, proto jejich přesný výskyt není znám, ale incidence se pohybuje kolem 1%. Můžeme však vycházet z několika studií, které v ČR proběhla a také ze zahraničních zdrojů, např. z Anglie, kde se toto onemocnění hlásí povinně. Jakkoliv se může incidence na první pohled zdát relativně nízká, vzhledem k povaze onemocnění a jeho tendenci k recidivě je jeho léčba významnou finanční zátěží pro systém veřejné zdravotní péče. Právě Velká Británie zveřejnila finanční data k této problematice a léčba jednoho pacienta zde vychází na 113 liber, což v ročním součtu představuje výdaj 16,8 miliónů liber vydaných na léčbu anogenitálních kondylomat, což je jistě částka nemalá.

Kondylomata postihují jak muže, tak i ženy a to téměř rovným dílem. Nejčastější výskyt anogenitálních kondylomat lze pozorovat ve věkové skupině 15 – 25 let. Podle některých sledování se další navýšení incidence objevuje mezi 35 – 40 lety, ale není již tak významné. Přesto se s tímto onemocněním můžeme setkat napříč všemi věkovými kategoriemi.

Léčba anogenitálních kondylomat

Léčba kondylomat je obsáhlou problematikou a zvláště u jedinců s recidivujícím onemocněním či rozsáhlým výsevem je nutný individuální přístup. V určitém procentu dochází ke spontánní regresi bradavic a léčba pak není nutná. Tato skupina je však spíše menší a nikdy nelze dopředu předvídat, kdy a za jak dlouhou dobu ke spontánní regresi dojde. Proto vyčkávací taktika u tohoto onemocnění není vhodná, pacienti ji neakceptují a naopak tlačí na lékaře a požadují co nejrychlejší vyřešení aktuálních potíží.

Nejčastějším způsobem terapie je lokální léčba, která spočívá ve zničení či snesení již vyrostlých bradavic. Způsoby destrukce či odstranění pak bývají různé, od mechanických, přes tepelné či chladové až po chemické. Každá má své výhody a nevýhody. Použití dané metody závisí od technických možností pracoviště a na zkušenostech s určitou metodou. Výběr by však měl být posuzován i individuálně s přihlédnutím k rozsahu léze, jejího umístění atd. Např. léze umístěné ve vnitřním genitálu ženy (pochva, čípek) jsou řešitelné obtížně. Většina chemických metod je zde nepoužitelná a i mechanické odstranění může činit značné potíže, zvláště při větším rozsahu.

Mechanické odstranění probíhá nejčastěji ve formě snesení chirurgickou lžičkou. Je to metoda levná, ale je limitovaná zejména rozsahem lézí a jejich umístěním. Vzhledem k souběžnému krvácení při výkonu může dojít k nedokonalostem a ponechání drobných kondylomat, což často vede k brzké recidivě. Krvácení je možné omezit použitím elektrochirurgických nástrojů které zároveň tkáň koagulují. V případě velkých lézí si s chirurgickou lžičkou již zpravidla nevystačíme a je třeba přibrat další nástroje jako např. skalpel. V případě nutnosti použití sutury pak dochází ke zvýšení rizika sekundárního hojení a jizvení. Někdy se k odstranění kondylomat používá i tekutý dusík, ten je ale vhodný spíše na menší, solitární léze.

Samostatnou kapitolou je laserové ošetření. Jedná se o odstranění tzv. laserovou vaporizaci, jejímž principem je tepelné odpaření postižené tkáně CO₂ laserem. Jde o metodu velmi účinnou a efektivní, která zvládne odstranit i léze velkého rozsahu či léze umístěné ve špatně anatomicky dostupné lokalizaci. I po tomto typu ošetření je třeba počítat s delší rekonvalescencí, která je přímo úměrná rozsahu ošetřených ploch. Velká část doby hojení je provázena dyskomfortem, bolestivostí ošetřených ploch a je nutné dodržovat doporučená hygienická opatření. Pacienti jsou často nuceni strávit relativně dlouhý čas v pracovní neschopnosti. Výsledný efekt hojení po laseru však bývá velmi dobrý. Zhojené plochy jsou nahrazeny plnohodnotnou kůží či sliznicí, což je jedna z obrovských výhod laseru, neboť tendence k jizvení v rámci hojení je skutečně minimální. Při větším rozsahu někdy nová tkáň vykazuje méně pigmentu, což je však změna pouze kosmetická. Masivnějšímu využití laserového ošetření však brání malá dostupnost CO₂ laserů v České republice, která je dána zejména vysokou pořizovací cenou přístroje a následně i jeho nemalými provozními náklady. S tím souvisí i nedostatek zkušeného a vyškoleného personálu, který je pro práci s laserem rovněž nezbytný.

Chemická léčba probíhá nejčastěji aplikací přípravků na bázi krémů či roztoků, které obsahují účinnou látku. Principem terapie je většinou chemická destrukce bradavic a jeden z dostupných přípravků působí i imunomodulačně. Výhodou této léčby je především možnost aplikace v ambulantním režimu či formou domácího ošetřování. Nevýhodou je pak hlavně lokální podráždění, omezený účinek, vyšší cena přípravků a téměř nemožnost použití v oblasti sliznic.

Všechny metody lokálního ošetření se snaží odstranit anogenitální bradavice jako takové, nepostihují však podstatu onemocnění, což je HPV infekce v organismu. Proto je vhodné lokální léčbu kombinovat s celkově působící léčbou imunomodulační, která stimuluje imunitu nemocného směrem k vyléčení samotné HPV infekce. Taková terapie se již významně přibližuje představě kauzální léčby, která neřeší jen důsledek nemoci, ale i její příčinu. Použití této kombinace je vhodné zejména u pacientů s velkým rozsahem onemocnění a u pacientů s recidivujícím výsevem kondylomat. U části nemocných lze dokonce očekávat úplné vymizení kondylomat jen pomocí monoterapie imunomodulačními léky. Ve všech případech použití imunomodulace lze však očekávat významné snížení procenta recidiv což vzhledem k charakteru onemocnění je nesmírně důležitý fakt.

Jako doplňková léčba k podpoře imunity je vhodná celá řada potravinových doplňků, z nichž největší význam mají preparáty z hlívy ústřičné.

Očkování proti HPV

Samostatnou kapitolu tvoří očkování proti HPV. Přestože nejde o léčbu jako takovou, měla by být součástí každé terapie HPV asociované léze. Vakcína se běžně aplikuje i jedincům s již prokázanou HPV asociovanou lézí (prekanceróza, kondylomata). U těchto pacientů neočekáváme vyléčení dané léze, ale snížení pravděpodobnosti opakování onemocnění. Všechny v současné době dostupné vakcíny proti HPV jsou preventivní, nikoliv terapeutické.

Vakcinace proti HPV je velmi efektivní formu primární prevence celé řady HPV asociovaných onemocnění a to jak těch s onkologickým rizikem, tak i bez nich. V případě, že chceme preventovat obě skupiny, je třeba zvolit vakcínu jak s ochranou proti onkologicky rizikovým kmenů (zejména 16, 18, ale i 31, 33, 45, 52, 58 atd.), tak i s ochranou proti kmenům způsobujícím zejména kondylomata (tedy 6 a 11).

Z epidemiologického hlediska nelze opomenout, že pacienti s projevem HPV ve formě kondylomat jsou jen částí velkého souboru HPV pozitivních jedinců. Další skupinu tvoří jedinci s různými formami prekanceróz či již rozvinutým zhoubným nádorem. Daleko největší části tohoto souboru jsou však jedinci, kteří jsou HPV infekcí nakaženi, ale nemají žádný patrný projev ve formě HPV asociované léze. Tito jedinci jsou bezpříznakovými přenašeči, kteří každým pohlavním stykem mohou infekci šířit dále. Právě tuto velkou skupinu je třeba zmenšit, což je možné právě formou plošné vakcinace HPV naivních jedinců

Závěr

Condylomata acuminata a obecně problematika HPV infekce patří k rutinní náplni práce každé gynekologické ambulance. Vzhledem k rozšířeným mýtům o této problematice je na místě stále zdůrazňovat, že HPV je problém jak pro ženskou, tak i pro mužskou populaci, čehož jsou právě anogenitální bradavice jasným příkladem.

V případě již manifestní HPV nákazy ve formě kondylomat je vhodné pacientovi připravit „léčbu na míru“. Ta se odvíjí od mnoha faktorů. Předně je to rozsah onemocnění a jeho anatomická lokalizace. V případě většího rozsahu či recidivy je na zvážení, zda pacienta nereferovat do vyššího zařízení, které se na danou problematiku specializuje a které disponuje lepším technickým vybavením ke zvládnutí daného problému. V těchto případech se pak osvědčuje i kombinace lokálního ošetření s celkovou imunomodulační léčbou, která rovněž významně sníží pravděpodobnost recidivy.

Anogenitální bradavice představují nejen nepříjemné a často recidivující onemocnění pro postižené jedince, ale jsou i finanční zátěží pro systém zdravotního pojištění, která se ještě zvýší, pokud přičteme další HPV asociovaná onemocnění. Plošná vakcinace proti HPV by jistě tuto zátěž významně snížila.

MUDr. Michal Mihula
michal.mihula@mnof.cz

Klinické oddělení gynekologie a porodnictví, 
Městská nemocnice Ostrava
www.mnof.cz

Kondylomata z pohledu imunologa

Souhrn

Infekce lidským papilomavirem (HPV) je velmi častým onemocněním a patrně doprovází člověka po miliony let lidského vývoje. Virus je druhově specifický, relativně stabilní a odolný. HPV dělíme na LR (low risk) a HR (high risk) typy podle jejich schopnosti karcinogeneze. Predilekčním místem replikace viru je epidermis kůže a epiteliální buňky anogenitální a orofaryngeální sliznice. Imunitní odpověď probíhá na úrovni buněčné imunity a je specifická pro jednotlivé typy virů. Z pohledu imunologa proto hraje důležitou roli možnost očkování proti HPV s využitím vakcín profylaktických tak i terapeutických. Z imunomodulačních molekul se v léčbě uplatňuje i inosin pranobex.

Klíčová slova: HPV, antivirový efekt, imunomodulace

Úvod

Infekce HPV indukuje asi 6 % všech karcinomů na světě. Doposud je známo více než 130 genotypů HPV, z nichž asi 40 infikuje anogenitální trakt. Předpokládá se, že papilloma viry, kam HPV patří, infikují buňky bazálních vrstev epitelu přes mikrotraumata nebo přímým kontaktem v místech přechodu epitelu dlaždicobuněčného v cylindrický, například v oblasti děložního čípku. Podobně je možná infekce HPV a vznik lézí na dalších místech přechodného epitelu např. v nosohltanu, na epiglotis, hlasivkách a v oblasti anu. Replikační cyklus je závislý na diferenciaci buněk. V jádrech infikovaných nediferencovaných kmenových buněk dochází pouze k omezené expresi virového genomu, při dozrávání buněk a jejich migraci k povrchu se exprimují další virové geny a viriony vznikají až v terminálně diferencovaných keratinocytech. Buňky produkující HPV vykazují typické cytopatické změny vedoucí ke vzniku koilocytů. Pro HPV infekci je také typická akantóza, parakeratóza a hyperkeratóza (2). V tomto stadiu nacházíme HPV DNA výlučně v epizomální formě a kompletní viriony jsou dostatečným zdrojem pro přenos infekce na jiné osoby. U dospělých dochází k šíření infekce genitálními typy HPV především sexuálním stykem, v daleko menší míře pak nepřímou kontaminací. U dětí je možný přenos vertikálně z matky při porodu, není vyloučena ani transplacentární infekce v průběhu těhotenství. Úspěšný přenos HPV infekce je určen jednak citlivostí hostitele, jednak dávkou viru a délkou kontaktu.

Virus HPV

Papilomaviry jsou vysoce specifické pro své hostitele. První papilomavirus byl objeven ve 30. letech R. E. Shopem u králíků (10). HPV je malý eikosaedrální DNA virus o průměru 55 nm, a patří do podčeledi papovavirů. Jejich genom je tvořen dvouřetězcovou, kovalentně uzavřenou molekulou DNA o délce přibližně 8 000 pb. DNA nese informaci pro 8 tzv. „časných protein (early, E)“ a dva „pozdní proteiny (late, L)“. Časné geny řídí komplexní kroky virové replikace a regulují faktory, které jsou kritické pro buněčný cyklus. E1 a E2 regulují replikaci virové DNA, E2 reguluje RNA transkripci. Výrazný podíl na buněčné transformaci a proliferaci mají 3 časné geny- E5, E6 a E7. Gen E5 je důležitý v časných fázích infekce, stimuluje buněčný růst a brání apoptóze. Protein genu E6 inaktivuje a degraduje protein p53, jehož výsledkem je deregulace buněčného cyklu, vznik mutací a chromozomální nestability, a přispívá ke karcinogenezi (5). Protein E6 interaguje s pro-apoptotickým proteinem Bak a zvyšuje tak rezistenci buněk k apoptóze. Jeho dalším efektem je i aktivace telomerázy, která je důležitá pro imortalizaci buněk, a protoonkogenní kinázy Src. Onkoprotein E7 reaguje např. s proteiny pRb genu negativními regulátory replikace, stimuluje také proteiny S-fáze. Podle kancerogenního potenciálu je tak dělíme na nízko (low risk, LR) a vysoce- (high risk, HR) rizikové typy. Mezi LR patří typy: 6, 11, 34, 40, 42, 43, 44, 54, 74, mezi HR typy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 (až tři čtvrtiny karcinomů).

Interakce virů s imunitním systémem

Většina HPV infekcí genitálního traktu je latentních, tzn., že je nelze zjistit ani cytologicky, ale pouze metodami detekce HPV DNA. U mladších žen se v téměř 80% jedná o infekci přechodnou, starší ženy jsou infikovány v daleko menší míře, ale infekce je mnohem častěji persistentní.

Imunitní reakce je odezvou buněčné imunity. Dochází k infiltraci T lymfocyty, které rozeznávají cizorodé antigeny na povrchu keratinocytů ve spolupráci s molekulami HLA a dojde k nekróze buněk. Klinickými projevy HPV infekce genitálního traktu jsou benigní, často spontánně regredující léze. Změny mají tranzitorní ráz a u 90% žen se spontánně zhojí, udává se, že do dvou let je to 81%. Problémy nastávají při perzistenci virů HPV v epiteliální tkáni více než 1-2 roky. Výsledkem je integrace virového genomu typu HR do buněčného jádra. Virus pak přebírá kontrolní mechanismy buněčného cyklu a preferuji vlastní replikaci. U HPV infekcí nastává další problém - rozpoznání virů HPV je mnohem pozdější (a individuálně velmi různé) a odezva ve srovnání s jinými virovými infekcemi opožděná. Viry totiž neprocházejí bazální membránou epitelu: infikují bazální buňky a pronikají do nich na způsob injekčních vpichů se svlékáním proteinového pláště. Vegetativní amplifikace není spojena s prezentací virových antigenů na povrchu diferencujících se keratinocytů a virové částice (viriony) jsou kompletovány až v horních vrstvách vyzrálejších keratinocytů. Z odlučovaných umírajících epitelií se vylučují infekční částice. Virus nezpůsobí cytolýzu, provází celý cyklus buněčného zrání a uniká tak imunitnímu dozoru a nedává příležitost k identifikaci. Nedochází k zánětu – chybějí zánětlivé cytokiny. Poznání této zvláštnosti virů HPV, která jim umožňuje obcházet imunitní odezvu, je zásadní pro volbu optimální léčby lézí indukovaných HPV. Každý způsob léčby, který vyústí v lýzu buněk infikovaných HPV zvětší příležitost k rozpoznání přítomnosti HPV a iniciuje lokální imunitní odezvu pomocí HPV specifických CD4+ a CD8+ buněk. Destrukční metody léčby způsobí větší odúmrť HPV infikovaných buněk než techniky excizní a exponují je mikrofágům a mononukleárům (které imunitní rozpoznávání začínají), clearance virů i virových lézí je obdobná, takže rozdíl není klinicky důležitý.

K rizikovým faktorům neoplastické transformace patří etnicky daná genetická predispozice, zejména rozdíly v HLA systému, infekce dalšími sexuálně přenosnými chorobami, zejména některé typy chlamydií, infekce HSV-2, poruchy buněčné imunity, imunoinkompetence, HIV, poruchy výživy s nízkou hladinou vitaminu D a C, antioxidantů, nikotinismus, sexuální chování (7).

Onemocnění způsobená HPV a jejich následky

Benigní změny na kůži zahrnují veruky, na sliznicích jsou to pak papilomy. Viry, které se podílejí na vzniku veruk (HPV 1, 2, 4, 7, 27, 57, 60, 65) mají afinitu výrazně ke keratinizované epidermis a nejsou příčinou vzniku kondylomat. Klinickým projevem infekce genitálního traktu LR typy HPV, mezi které řadíme především typ 6 a 11, v menší míře pak 42, 43, 44 jsou condylomata accuminata, která sice nejsou pro pacienta riziková ve smyslu nádorového onemocnění, ale představují pro pacienta spíše problém psychického rázu. Onemocnění bývá velmi rozsáhlé a zvláště opakovaná odstranění jsou problematická, dochází k tvorbě jizev. Problémem je i možný přenos viru na dítě při porodu nebo přenos transplacentární. Tato infekce pak vede k laryngální papilomatóze, což je onemocnění kojenců, batolat, ale může se objevit i u imunosuprimovaných dospělých. Dalším onemocněním je rekurentní respirační papilomatóza dětí, která začíná chrapotem, sípáním a obstrukcí dechových cest. Nutným zákrokem je pak opakovaná tracheostomie a řízená ventilace.

Subklinické a latentní formy virové infekce mohou, za přispění dalších faktorů, přejít v intraepitheliální léze, předcházející rozvoji KDČ. Intraepiteliální léze nízkého stupně (LG SIL) opět většinou spontánně mizí, část persistuje po různě dlouhé časové období a pouze malá část progreduje do intraepiteliálních lézí vysokého stupně (HG SIL), kam zařazujeme i karcinom in situ. HG SIL se spontánně vyhojí pouze výjimečně a bez adekvátní léčby po různě dlouhé době persistence často přecházejí v invazívní karcinom. Progrese onemocnění je velice pomalá, nezbytnou podmínkou je persistentní přítomnost HR HPV (4).

Se zvyšující se závažností lézí se zužuje spektrum přítomných typů HPV. S KDČ je spojeno více než 20 typů, především vysoce rizikové typy 16 a 18, vzácněji pak další typy jako 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, které jsou častěji přítomné v prekancerózních lézích. Podobné léze nacházíme na vulvě (VIN), v pochvě (VAIN), v perianální oblasti (PAIN) nebo na penisu (PIN). Nejčastěji se vyskytujícím typem u nemocných i zdravých osob je typ 16.

Imunomodulační terapie u HPV infekcí

Profylaktické vakcíny

Profylaktická vakcína byla formulována jako subjednotková vakcína tvořená virovými kapsidovými proteiny L1 a L2, které byly připraveny rekombinantně, a které potvrdily konformační epitopy totožné s epitopy nativních virionů. Dosavadní výsledky studií potvrdily tyto závěry: jsou dostatečně antigenní a indukují neutralizační protilátky; jsou protektivní; oba rekombinantní proteiny si zachovávají konformační epitopy; subjednotková vakcína je bez virových DNA, tj. potenciálních karcinogenů; oba proteiny poskytují příslib pro vytvoření multivalentní vakcíny s virovými kapsidovými proteiny různých HPV typů (1,8).

V současné době jsou dostupné dvě vakcíny. Očkování přípravkem Silgard® je určeno k ochraně před onemocněními způsobenými lidskými papilomaviry (HPV) typů 6, 11, 16 a 18. Přípravek Silgard je určen k prevenci těchto nemocí. Vakcína se nepoužívá k léčbě nemocí souvisejících s HPV, protože nemá žádné účinky u jedinců, kteří již mají přetrvávající infekci nebo chorobu související s typy HPV obsaženými ve vakcíně. Nicméně u žen, které jsou již infikovány jedním nebo více typy HPV obsaženými ve vakcíně, může přípravek Silgard stále poskytovat ochranu proti nemocem souvisejícím s jinými typy HPV obsaženými ve vakcíně.

Po očkování dochází k tvorbě typově specifických protilátek, přičemž v klinických studiích bylo prokázáno, že zabraňuje onemocněním vyvolaným HPV typy 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let. Vakcína také vytváří typově specifické protilátky u 9 až 15letých dětí a dospívajících. Cervarix® je vakcína určená k ochraně žen před onemocněními způsobenými infekcí lidskými papilomaviry (HPV typ 16 a 18). V klinických studiích bylo prokázáno, že Cervarix chrání ženy ve věku 15 až 25 let před onemocněními vyvolanými HPV typu 16 a 18. Cervarix rovněž stimuluje tvorbu protilátek u dívek ve věku 10 až 14 let.

V současné době není znám korelát mezi výší titrů a klinickou účinností.

Terapeutické vakcíny

Podobně jako profylaktické prototypy vakcín byly konstruovány terapeutické vakcíny, tj. na bázi onkoproteinů E6 a E7 HPV typu 16 nebo 18 (v různých kombinacích). Preklinické zkoušky potvrdily protektivní účinnost těchto vakcín, které zabránily rozvoji tumorů. Byly vyvinuty různé modifikace těchto vakcín v souvislosti s použitým nosičem nebo adjuvans: dendritické buňky (DCS), imunostimulační nosič ISCAR (tvořený protein E.coli), rekombinantní vakcinia virus (rVV), lysozomální membránový protein (LAMP-1), adjuvans MF59 a další. Z preklinických studií bylo zjištěno, že tyto vakcíny poskytují humorální odpověď schopnou neutralizovat a eliminovat infikované buňky. Přestože mechanismus účinku imunitního systému vůči HPV infekci není dosud znám, předpokládá se, že pravděpodobně významnější úlohu při eliminaci infekce hraje buněčná imunita zprostředkovaná CTL buňkami a NK buňkami prostřednictvím ADCC systému.

Kombinované vakcíny

Kombinované vakcíny jsou založeny na kombinaci obou typů imunogenů terapeutických i profylaktických vakcín, tj. L1 a L2 v kombinaci s E6 a E7 proteinem. Byl například připraven fúzní protein L1-E7, který vykázal silné imunizační i terapeutické účinky na zvířatech.

Inosine pranobex

K imunomodulaci u HPV infekcí, zejména kondylomat (3), lze využít i další molekuly jako je Isoprinosine®, který se vyznačuje výraznou protivirovou (6) a imunostimulační aktivitou. Zvyšuje buněčnou imunitní odpověď stimulací diferenciace lymfocytů T na výkonné cytotoxické nebo aktivované pomahačské lymfocyty. Zvyšuje rovněž aktivitu NK buněk a makrofágů a stupňuje produkci interferonu. Zvyšuje produkci IL-1, IL-2 a iniciuje tak diferenciaci T lymfocytů na Tc a Th a jejich další proliferaci. Dochází k aktivaci NK buněk a makrofágů, a ke stimulaci produkce dalších cytokinů (IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-12) a receptorů (IL-2R) (9). U infekcí vyvolaných HPV se doporučuje dávkování 3x denně 2 tablety po dobu 14-28 dní často v kombinaci s lokální terapií nebo 5 dní v týdnu ve 2 po sobě následujících týdnech v měsíci po dobu 3 měsíců u pacientů s vysokým rizikem relapsu. Existují i další možnosti podávání - Isoprinosine 4x2 tbl. 5 dní v týdnu po dobu 2 týdnů, následně 3x2 tbl. 5 dní v týdnu, opět 2 týdny, 2x2 tbl. 5 dní v týdnu po 2 týdny, 2 týdny pauza, pak pokračovat 2x2 tbl. 5 dní v týdnu, po 2 týdny, 2 týdny přestávka, celkem 4 měsíce (celková doba léčby 6 měsíců).

Závěr

HPV infekce představují závažný zdravotnický i společenský problém. V současné době, kdy není k dispozici žádný dostupný lék proti HPV, je vakcinace jedinou možností, jak snížit riziko vzniku nejen závažných nádorových onemocnění způsobených těmito viry, ale i dalších onemocnění, jako jsou genitální bradavice. Pro léčbu pacientů s HPV infekcí je vhodná spolupráce gynekologa, dermatologa i ORL lékaře s imunologem pro možnost posouzení pacientova imunologického profilu a zvážení vhodné imunomodulační terapie.

MUDr. Zuzana Humlová, Ph.D.
Ústav imunologie a mikrobiologie 1. LF UK a VFN
Karlovo nám. 32
121 11 Praha 2
tel.: 224966266
E-mail: Zuzana.Humlova@seznam.cz

---