Hormonální léčba akné

Datum publikace: 22. 11. 2016

Souhrn

Akné je polymorfní zánětlivá choroba pilosebaceózní jednotky. Je jedním z nejčastějších kožních onemocnění. U jednotlivých pacientů se liší závažností projevů, těžší formy mohou zanechat trvalé, někdy velmi zohyzďující jizvy. Léčba akné se řídí závažností projevů, psychickým dopadem choroby na pacienta a kompliancí konkrétní osoby. Dělí se na léčbu místní, celkovou a fyzikální. Nezbytná je i vhodná doplňující terapie akné. Podrobně je rozebrána hormonální patogeneze akné a možnosti hormonální léčby akné, především hormonální antikoncepce. I když u žen trpících akné, seboreou i lehčím hirsutismem se nachází ve většině případů normální hladiny androgenů v séru, léčba kombinovanými hormonálními kontraceptivy přináší velmi dobrý léčebný efekt. Především kombinované preparáty s obsahem antiandrogenu jsou terapií kauzální, neboť blokují androgenní účinek na receptorové úrovni, oslabují aktivitu enzymu 5alfa-reduktázy a potlačují hypotalamohypofyzární funkce. Nejvýraznější antiandrogenní aktivitu má cyproteron-acetát, následovaný chlormadinon-acetátem, dienogestem a drospirenonem. Při respektování platných kontraindikací je vhodně zvolená kombinovaná hormonální antikoncepce vysoce efektivní a bezpečná metoda v komplexní léčbě akné u žen i při dlouhodobé aplikaci. Jsou zmíněny i jiné možnosti hormonální léčby akné a nezbytnost dlouhodobé terapie akné.

1. Epidemiologie a etiopatogeneze akné

Akné patří mezi nejčastější kožní choroby. Epidemiologické studie v západních průmyslově vyspělých zemích odhadují prevalenci akné u adolescentů v závislosti na metodě sčítání mezi 50 a 95 %. Pokud se berou v úvahu pouze střední a závažné formy, je frekvence 20–35 %. Akné je především chorobou adolescentů. V některých případech ale přetrvává nebo se objevuje nově až v dospělém věku, zejména u žen. Udává se, že ve věku 20–29 let je postiženo ještě až 64 %, ve věku 30–39 let 43 % a ve věku 40–49 let 3–5 % žen. Průměrný věk pacientů žádajících léčbu je 24 let.

Dnes je již zřejmá role genetické predispozice k akné. Dle současných představ je akné výsledkem několika patogenetických faktorů. Jsou to hormonálně podmíněná zvýšená tvorba mazu (seborea), folikulární retenční hyperkeratóza, změny v mikrobiální flóře (zvýšená kolonizace Propionibacterium acnes) a imunopatologický zánět. Patogenetické faktory nelze vidět odděleně, neboť se navzájem ovlivňují. Seborea na straně jedné a zvýšená keratinizace folikulárního epitelu na straně druhé vytvářejí příznivé prostředí pro přemnožení propionbakterií, které patří k rezidentní kožní flóře a za normálních okolností nejsou patogenní. Metabolity propionbakterií indukují folikulární a perifolikulární zánět tvorbou chemotaktických faktorů. Zánětlivé projevy mohou být dominantním klinickým projevem řady pacientů.

Etiopatogenetickým podkladem je chronický zánětlivý proces pilosebaceózní jednotky. Ten začíná obturací vývodu mazové žlázy a pokračuje rozvojem nezánětlivých i zánětlivých lézí. Příčiny a následky, tedy obturace a zánět, jsou vzájemně provázané.

Vzhledem k zaměření práce je následně blíže rozebrána hormonální patogeneze akné.

Produkce mazu tvoří zásadní roli v tvorbě akné. Pilosebaceózní jednotka má čtyři odlišné složky: vlasový folikul, keratinizované ústí folikulu, mazovou žlázu a mazový vývod, který spojuje žlázu s infundibulem. Počet, velikost a aktivita mazových žláz mohou být dědičné. Zatímco počet mazových žláz zůstává během života stabilní, jejich velikost se zvětšuje s věkem. Lidský maz obsahuje specifické mastné kyseliny, které podporují růst Propionbacterium acnes. Androgeny stimulují produkci mazu a výzkum prokázal intrakrinní původ tohoto vztahu. Intrakrinní sekrece zahrnuje syntézu aktivních androgenů v periferních orgánech, jako je kůže, v nichž androgeny vykonávají svoji činnost ve stejných buňkách, kde dochází i k jejich syntéze, a to bez uvolnění do celkového oběhu. Studie in vivo ukazují, že mazové žlázy mohou působit jako nezávislý endokrinní systém, reagující na změny androgenů stejným způsobem jako hypotalamo-hypofyzo-adrenální osa. Intrakrinní funkce je regulována corticotropin releasing hormonem (CRH), jeho vazebným proteinem a receptory pro kortikotropin. Hladiny CRH se mění během stresu. To může vysvětlovat vztah mezi stresem a zánětlivými kožními chorobami, jako je akné.

Signifikantní část cirkulujících androgenů je produkována nadledvinami a vaječníky nebo varlaty. Jak již bylo zmíněno, velký díl androgenů je také syntetizován v kůži z inaktivních adrenálních prekurzorů včetně dehydroepiandrosteronu (DHEA), DHEA-sulfátu (DHEA-S) a androstendionu. Kromě mazových žláz jsou dalšími androgen-senzitivními složkami kůže vlasové folikuly, potní žlázy, epidermis a dermis. Tyto struktury obsahují enzymy důležité pro přeměnu DHEA, DHEA-S a androstendionu v potentní androgeny dihydrotestosteron (DHT) a testosteron. DHT a testosteron jsou hlavní androgeny, které interagují s receptory pro androgeny v mazových žlázách, přičemž DHT je 5–10× účinnější než testosteron. Tato konverze inaktivních adrenálních prekurzorů na účinné androgeny probíhá v mazových žlázách za přítomnosti několika klíčových enzymů: 3beta-hydroxysteroid dehydrogenázy (3β -HSD), 17beta-hydroxysteroid dehydrogenázy (17β-HSD) a 5alfa-reduktázy. První krok v syntéze testosteronu a DHT je konverze DHEA na androstendion, následuje konverze androstendionu na testosteron. Konečně testosteron může být konvertován buď pomocí 5alfa-reduktázy na potentní androgen DHT, nebo za pomoci aromatázy na méně potentní estrogeny. 5alfa-reduktáza je důležitý enzym u androgen-dependentních chorob, jako jsou akné, mužský typ plešatění a hirsutismus. Jsou dva typy enzymu: typ 1 a typ 2. Typ 1 je predominantním typem v kůži s vysokými koncentracemi v mazových žlázách a na kůži hlavy a vlasů. Typ 2 není přítomen v kůži. Zatímco testosteron a DHT mají roli v patogenezi akné, výzkum pokračuje stran úlohy estrogenů. U estrogenu je známo, že potlačuje produkci mazu, pokud je podáván v dostatečném množství. Dále estrogen jiným mechanismem působí přímo protikladně k testosteronu a inhibuje sekreci testosteronu. Navíc se metabolizací estrogenu v játrech zvyšuje hladina sex hormon.binding globulinu (SHBG). SHBG má vysokou afinitu k testosteronu a váže ho preferenčně před estrogenem. Zatímco testosteron a jeho konverze na DHT jsou primární androgeny u akné, zvýšený SHBG vede ke zlepšení akné.

Podíl androgenů a jiných hormonů v patogenezi akné je odvozován z klinických důkazů. U androgen-nesenzitivních osob akné nevznikne, protože neprodukují maz. Naopak stavy spojené s vysokými hladinami androgenů jsou spojeny s akné. Zvýšená citlivost mazových žláz k cirkulujícím androgenům je považována za jeden z hlavních faktorů při vzniku akné. Testosteron a DHT se vážou na jaderné androgenní receptory (nuclear androgen receptors), které potom v jádře mazových buněk interagují s deoxyribonukleovou kyselinou a nakonec regulují geny zasažené v buněčné proliferaci a lipogenezi. Je zvažováno, že ligandy pro peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) hrají roli v regulaci genů pro lipidový metabolismus.

Estrogeny. Je důležité vědět, že ženy nemohou vytvořit žádný estrogen bez předchozí produkce testosteronu. Luteinizační hormon stimuluje buňky théky v ovariích k produkci androstendionu, který je konvertován na testosteron. Část testosteronu je uvolněna do cirkulace a část je za pomoci aromatázy produkované ovariálními folikuly přeměněna na estrogeny. Hlavním aktivním hormonem produkovaným z testosteronu je estradiol, reakce je zprostředkována aromatázou (ta je aktivní ve vaječnících, tukové tkáni a periferních tkáních). Estrogeny v suprafyziologických dávkách potlačují produkci mazu. Tato dávka je vyšší než dávka potlačující ovulaci. Dávka etinylestradiolu běžně přítomná v současných antikoncepčních tabletách není dostatečná k redukci sekrece mazu. Antikoncepční pilulky účinné u akné působí jiným mechanismem než cestou potlačení sekrece mazu. Působí potlačením produkce gonadálního testosteronu prostřednictvím negativní zpětné vazby suprese uvolňování gonadotropinu z hypofýzy, zvýšením produkce SHBG játry a tím snížením volné frakce testosteronu, přímou opozicí androgenu v mazové žláze a regulací genů růstu mazové žlázy (a tím potlačením produkce lipidů).

2. Klinický obraz a klasifikace akné

2.1 Klinický obraz akné

V klinickém obraze pozorujeme na kůži otevřené a uzavřené komedony, fistulující komedony, papuly, pustuly, malé a velké noduly, sinusové trakty, zánětlivé makuly, pigmentace a jizvy. Predilekční lokalizací akné je oblast kůže bohatá na mazové žlázy. Nejčastěji postihuje obličej (99 % případů), méně často záda (60 %) a hrudník (15 %). Bývá postižena i oblast ramen. Častým nálezem je seborea.

2.2 Klasifikační systémy akné dle závažnosti

Existuje řada klasifikačních systémů akné dle závažnosti.
U nás asi nejvíce užívané je dělení dle Plewiga a Kligmana. Ti rozdělují akné podle převažujících morf a jejich počtu na čtyři základní formy (viz obr. 1–4).

Obr.1 Komedonická akné

Obr. 2 Papulopustulózní akné

Obr. 3 Nodulocystická akné

Obr. 4 Konglobátní akné

• Komedonická akné – v klinickém obraze převažují uzavřené a otevřené komedony, počet zánětlivých morf na polovině obličeje není vyšší než pět. Dle počtu komedonů lze komedonickou akné dělit na čtyři stupně:

I. stupeň = méně než 10 komedonů na polovině obličeje,
II. stupeň = 10–25 komedonů na polovině obličeje,
III. stupeň = 26–50 komedonů na polovině obličeje,
IV. stupeň = více než 50 komedonů na polovině obličeje.

• Papulopustulózní akné – v klinickém obraze dominují papuly a papulopustuly. Dle počtu papul a pustul se rozlišují čtyři stupně závažnosti:

I. stupeň = 6–10 papul a/nebo papulopustul na polovině obličeje,
II. stupeň = 10–20 papul a/nebo papulopustul na polovině obličeje,
III. stupeň = 21–30 papul a /nebo papulopustul na polovině obličeje,
IV. stupeň = více než 30 papul a/nebo papulopustul na polovině obličeje.

• Nodulocystická akné – kromě komedonů, papul a papulopustul jsou přítomny i noduly a cysty, ale v počtu do 5 na polovině obličeje.

• Konglobátní akné – v klinickém obraze převažují abscedující noduly, cysty, velké zánětlivé infiltráty, je sklon k tvorbě převážně hypertrofických a keloidních jizev.

2.3 Dělení akné dle věku

Dle věku postižených se dělí akné na novorozeneckou akné (acne neonatorum), dětskou akné (acne infantum), akné v mladším dětském věku (acne juvenilis, acne in mild childhood), preadolescentní akné (acne prepubertalis, preadolescencent acne), akné dospívajících (acne pubertalis, adolescencent acne) a akné dospělých (acne adultorum). Přehledně je rozdělení dle věku uvedeno v tab. 1.
Vzhledem k zaměření článku bude níže popsána jen akné dospělých.

Tabulka 1 Rozdělení akné dle věku (upraveno dle H. Gollnicka, EADV kongres, Atény 2016)

Typ akné	Věk postižených osob
acne neonatorum	do 6 týdnů
acne infantum	6 týdnů až < 1 rok
acne juvenilis	1 rok až < 7 let
acne prepubertalis	7 let až < 12 let
acne pubertalis	12 let až < 18 let
acne adultorum	> 25 let

Akné dospělých

Akné postihuje i pacienty starší 25 let, především ženy. Vzniká buď pokračováním akné dospívajících, nebo jde o recidivu projevů. Třetí možností je vznik projevů akné bez anamnézy obtíží v dřívějším období (de novo) – late-onset acne.

V etiologii jsou zřejmé stejné čtyři základní faktory jako u akné v adolescenci. Předpokládá se zvýšená citlivost mazových žláz k androgenům. Jejich hladiny v krvi bývají ale u pacientek v naprosté většině v normě, ač při horní hranici. Přesto u některých žen mohou být endokrinní abnormity přítomny. Při podezření na syndrom polycystických ovarií (viz níže) je nutno provést řádné endokrinologické vyšetření. Za další možné etiologické faktory jsou považovány: genetická predispozice, kouření, propionbacteria rezistentní na antibakteriální přípravky, užití nevhodné kosmetiky a stres.

Akné dospělých se dělí na perzistující akné (persistent acne), kdy akné u postižených žen přetrvává od adolescence, a na akné s pozdním nástupem (late-onset acne), kdy se akné poprvé objeví až po 25. roce věku. U obou jednotek jsou projevy nejčastěji na obličeji, perzistující akné je běžnější. Klinický obraz je odlišný od obvyklých obrazů akné dospívajících.

Perzistující akné má déle trvající projevy s častým zhoršením před menses. Základní klinickou morfou perzistující akné jsou hlouběji uložené zánětlivé, citlivé papuly až noduly postihující dolní třetinu obličeje, oblast nad dolní čelistí a krk. Komedony jsou drobné, mohou být i na čele a po stranách obličeje (viz obr. 5).

Late-onset acne se dělí na dvě skupiny: tzv. chin akné a sporadickou akné. U chin akné jsou základní klinickou morfou hlouběji uložené zánětlivé papuly až noduly postihující především bradu a oblast kolem úst. Komedony typicky chybějí. Pokud jsou přítomny, pak ve formě makrokomedonů. Opět je patrno premenstruální zhoršení, morfy jsou velmi rezistentní k léčbě. Častým následkem je pozánětlivý erytém, hyperpigmentace, hypopigmentace a jizvení. Sporadická akné s pozdním nástupem se objevuje náhle ve vyšším věku, většinou z neznámých důvodů. Může být spojena se systémovým onemocněním. Přítomny jsou zánětlivé papuly a pustuly s malým počtem komedonů a postiženy jsou jedna i více oblastí typických pro akné. U starších pacientů (nad 60 let) se akné vyskytuje mnohem častěji na trupu než na obličeji. Tato forma je také velmi rezistentní k léčbě.

Obr. 5 Akné dospělých – perzistující akné

2.4 Akné související s hormonálními onemocněními a užíváním hormonů

• Acne androgenetica (androgenizující syndrom, maskulinizující syndrom) se objevuje u žen se zvýšenou koncentrací androgenních hormonů v séru, způsobenou jejich nadměrnou produkcí zejména u syndromu polycystických ovarií, hyperplazií či tumorů (např. ovarií, kůry nadledvin, jaterního parenchymu – hepatomu, bronchiálního karcinomu, syndromu androluteomu v graviditě), vzácně s enzymovým defektem. V klinickém obraze jsou kromě konglobátní akné projevy androgenizace (seborea, hirsutismus, androgenní defluvium, změna hlasu). Akné u žen mohou také indukovat androgenně působící progestiny samotné nebo v některých kombinovaných perorálních kontraceptivech.
• Syndrom luteomu s projevy akné, silného mazotoku a hirsutismu může vzniknout u gravidních žen. Je způsoben perzistujícím corpus luteum, které produkuje androgeny. Odstranění corpus luteum vede k rychlému ústupu projevů.
• Body-building acne (doping acne) je důsledkem užívání androgenně působících steroidů (testosteron-propionát) na výstavbu svaloviny a k dosažení většího fyzického výkonu. Anabolika již během několika týdnů užívání bývají příčinou vzniku těžké akné či zhoršujícího se klinického obrazu stávající akné. Vysoké dávky testosteronu a anabolik zvyšují sekreci mazu, takže mastný vzhled kůže je patrný na obličeji, ve kštici, na zádech i hrudníku. V krátké době vzniká obraz zánětlivé akné s rozvojem do obrazu acne conglobata až acne fulminans. Stav může být zhoršen ještě podáváním vysokých dávek vitaminů, které jsou potenciálně akneiformní (B1, B6, B12). Navíc u mužů anabolika mohou být příčinou atrofie testes, gynekomastie, hypertrofie prostaty a infertility, které nemusí být vždy plně reverzibilní. U žen vedou k nepravidelnému menstruačnímu cyklu, amenorei a maskulinizaci (např. hirsutismus, androgenní alopecie, zhrubění hlasu). Vedlejšími účinky postihují anabolika i jaterní tkáň a mohou způsobit vznik maligního nádoru jaterního parenchymu.
• Syndromy asociované s hormonální nerovnováhou a přítomností akné

Existuje několik syndromů asociovaných s hormonální nerovnováhou a přítomností akné:

1. Syndrom polycystických ovarií (PCOS).
2. Cushingův syndrom.
3. Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH).
4. Syndrom hyperandrogenismu, inzulinové rezistence a acantosis nigricans (HAIR-AN syndrom).
5. Seborea, akné, hirsutismus a/nebo androgenetická alopecie (SAHA syndrom).
6. Akromegalie.
7. Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO syndrom).
8. Pyogenic artritis, pyoderma gangrenosum, acne conglobata (PAPA syndrom).
9. Apert syndrom – acrocephalosyndactyly type I.

Níže jsou blíže popsány syndrom polycystických ovarií, Cushingův syndrom a kongenitální adrenální hyperplazie.

Syndrom polycystických ovarií je jednou z nejčastějších endokrinních poruch u žen. Postihuje 5–10 % žen v reprodukčním věku a je jednou z hlavních příčin ženské neplodnosti. Dle rotterdamských kritérií z roku 2003 je PCOS definován přítomností alespoň dvou z následujících 3 kritérií:

1. ultrazvukový průkaz polycystických ovarií,
2. chronické anovulační cykly,
3. klinický a/nebo laboratorní hyperandrogenismus.

Ženy s PCOS často trpí nadváhou nebo obezitou, nepravidelnou menstruací, akné a zvýšeným ochlupením, mohou být přítomny cushingoidní rysy, androgenetická alopecie, hirsutismus, zvýšené libido, acantosis nigricans a hrubší hlas. Uvedené příznaky jsou individuální a mohou se u různých žen lišit. Ženy s PCOS často trpí metabolickými poruchami vedoucími ke vzniku inzulinové rezistence a posléze i cukrovkou 2. typu.

Cushingův syndrom
Cushingův syndrom vzniká v důsledku nadbytečné sekrece glukokortikoidů a může vzniknout v důsledku zvýšené sekrece ACTH v hypofýze, ektopické sekrece ACTH jinými než nadledvinkovými tumory, tumory sekretujícími corticotropin releasing hormon (CRH), v důsledku bilaterální adrenální hyperplazie a sekrece kortizolu adenomy nebo karcinomy kůry nadledvin. Léze u akné zahrnují především papuly a pustuly. Komedony a hluboké cysty zde nejsou obvyklé. Abnormality v hladinách CRH, ACTH a kortizolu vyvolávají zvýšené hladiny testosteronu, lipogenezi a produkci mazu.

Kongenitální adrenální hyperplazie
CAH vzniká v důsledku genetického deficitu enzymů 21-hydroxylázy a 11-hydroxylázy. Steroidy jsou přesunuté z biosyntetické dráhy kortizolu na biosyntetickou dráhu androgenů. Hladiny kortizolu jsou normální, ale hladiny adrenálních androgenů jsou zvýšené. Časný nástup závažné akné, pubického ochlupení, rychlý růst, amenorea a jakákoliv jiná známka androgenního excesu u dětí a adolescentů by měly vést k podezření na CAH a mělo by být provedeno prošetření (screening). Sérový dehydroepiandrosteron-sulfát (DHEAS), marker andrenálních androgenů, je zvýšen. Vysoká koncentrace 17-hydroxyprogesteronu je diagnostická pro kompletní deficienci 21-hydroxylázy (klasická CAH). Pro parciální deficienci 21-hydroxylázy (neklasická CAH) je zlatým standardem kortikotropin stimulační test s měřením hladiny 17-hydroxyprogesteronu za 60 minut po aplikaci.

3. Léčba akné

3.1 Základní principy léčby akné

Tři hlavní cíle léčby akné jsou: zhojení existujících lézí, prevence jizvení a potlačení tvorby nových klinických lézí léčbou a prevencí vzniku subklinického mikrokomeda.

Projevy akné se zpravidla opakují roky, a akné se proto dnes považuje za chronické onemocnění. Dle nejnovějších doporučených postupů úrovně S3 proto dnešní strategie léčby zahrnuje indukční fázi následovanou fází udržovací. Terapie je dále podporována doplňkovou léčbou, která zahrnuje především vhodnou lékařskou kosmetiku a zdravou životosprávu (viz obr. 6). Problémem léčby akné bývá, obdobně jako i u jiných chorob, kompliance pacientů. Proto je velmi důležité úvodní poučení pacientů o příčinách vzniku akné, principech působení léků, které jim byly doporučeny, a o nutnosti dlouhodobé léčby i po zhojení klinicky zjevných projevů. Léčbu a její provádění je nutno pravidelně kontrolovat a poučení většinou během léčby opakovat. Jen tak je možno dosáhnout co nejrychlejšího zhojení viditelných projevů a minimalizace tvorby nových projevů.

Obr. 6 Komplexní schéma léčby akné

Vzhledem k multifaktoriálnímu charakteru onemocnění a k nejčastějšímu klinickému obrazu smíšené akné s přítomností nejrůznějších eflorescencí je základem téměř u každého pacienta léčba kombinovaná. Monoterapie je užívána výjimečně u lehké komedonické akné a především v rámci udržovací a preventivní léčby. Při léčbě je důležitá nejen správná volba přípravků lékařem, ale také trpělivost a dobrá spolupráce ze strany pacienta (případně i jeho rodičů). První výsledky terapie jsou viditelné většinou nejdříve po jednom měsíci, výraznější obvykle až po třech měsících léčby. V tomto ohledu je třeba pacienta poučit, aby měl realistická očekávání. Volba léčiv vychází ze závažnosti klinického obrazu a možností pacienta, kterému musí daná léčba vyhovovat. Cílem léčby je kauzální postižení všech hlavních etiopatogenetických faktorů akné. Léky by proto měly mít alespoň některý z následujících účinků:

• zmírnění seborey na kůži,
• úprava hyperkeratózy v pilosebaceózních folikulech,
• redukce počtu Propionibacterium acnes,
• protizánětlivý efekt.

3.2 Stručný popis jednotlivých typů léčby

Léčba akné se dělí na léčbu místní, systémovou a fyzikální. Nezbytná je i vhodná doplňující léčba akné.

Hlavní místo lokální terapie je především v počátečních fázích onemocnění a u lehké až středně těžké akné. Místní léčba je ale i doplňkem celkové léčby akné a je důležitá ve fázi udržovací a preventivní. Některé z lokálních léků, zejména retinoidy a kyselina azelaová, jsou schopny zabránit recidivě choroby svým působením na mikrokomedony, komedony a mírné počáteční zánětlivé morfy. K nejvíce osvědčeným lokálním lékům se řadí retinoidy, kyselina azelaová, antibiotika a benzoylperoxid.

Celková léčba akné je indikována především u těžkých a velmi těžkých forem akné a dále u středně těžké akné, kde kombinovaná lokální léčba nevedla k očekávanému zlepšení. Hlavními zástupci celkové léčby jsou celkově podávaná antibiotika, izotretinoin a u žen kombinovaná hormonální antikoncepce. Ostatní léčiva jsou užívána méně často. Vždy se jedná o léčbu dlouhodobou – od několika měsíců (antibiotika, izotretinoin) po několik let (hormonální antikoncepce). Účinek nastupuje většinou nejdříve po měsíci (antibiotika, izotretinoin) nebo i po několika měsících (po 4.–5. cyklu u hormonální antikoncepce). Při celkové léčbě je možno očekávat i některé nežádoucí účinky. Na všechny tyto skutečnosti je nutno pacienta upozornit, aby byla zajištěna jeho dobrá kompliance. Perorální antibiotika nesmějí být podávána samotná či v kombinaci s lokálními antibiotiky k prevenci vzniku bakteriální rezistence. Jsou užívány hlavně tetracykliny. Hormonální léčba bude rozebrána níže v samostatné kapitole. Perorální izotretinoin je nejúčinnějším lékem v léčbě akné. Jako jediný působí na všechny patogenetické faktory akné. Je indikován k terapii těžkých a rezistentních forem akné. U žen je nezbytné zajištění účinné antikoncepce, ideálně užíváním kombinované perorální antikoncepce s pozitivním efektem na pleť a jedné doplňkové metody antikoncepce. Léčba by měla být vedena pouze dermatologem se zkušenostmi s terapií tímto lékem. K zajištění antikoncepce jsou pak ženy posílány a průběžně sledovány gynekologem. Další možnosti systémové léčby zahrnují především mikrobiální imunomodulátory (vakcíny). Dále mohou být celkově podávány systémové kortikoidy (výjimečně, ve speciálních indikacích, na krátkou dobu), dapson a zinek. V současné době je ve vývoji a testování celá řada nových lokálních i celkových léčiv k terapii akné. Jejich bližší popis přesahuje rozsah tohoto sdělení.

V rámci fyzikální léčby je možno provést fototerapii, drobné chirurgické zákroky a kryoterapii, bělení pigmentových skvrn a chemický peeling.

Doplňující léčba akné – Správně zvolená lékařská kosmetika je důležitým doplňkem léčby akné, působí synergicky s léčbou akné. Její pravidelné užívání snižuje jinak časté nežádoucí účinky léků na kůži. Je nutno užívat vhodný čisticí, promazávací, fotoprotekční a eventuálně i kamuflážní prostředek. Nesporně velmi důležitou součástí v léčbě akné je psychoterapie, dodržení všech zásad správné životosprávy a vyloučení kouření.

4. Hormonální léčba akné

Léky užívané v hormonální léčbě akné se dělí na čtyři kategorie:

1. blokátory androgenních receptorů (cyproteron-acetát, spironolakton, flutamid), které blokují účinek androgenů v mazové žláze,
2. perorální antikonceptiva, která potlačují produkci ovariálních androgenů,
3. glukokortikoidy, které působí adrenální supresi produkce androgenů,
4. inhibitory enzymů (inhibitory 5alfa-reduktázy).

Níže jsou léky rozděleny pouze do 2 skupin: antiandrogeny a kombinovaná hormonální antikoncepce a ostatní léky.

4.1 Antiandrogeny a kombinovaná perorální antikoncepce

Jmenované přípravky se užívají u žen s akné, seboreou, hirsutismem, androgenetickou alopecií a u hyperandrogenních stavů.

Kombinovaná hormonální antikoncepce (COC) obsahuje dvě složky steroidních hormonů: estrogen a progestin. Vliv hormonální antikoncepce na akné je především antiandrogenní. Všechny přípravky kombinované hormonální antikoncepce působí útlum ovariální produkce andostendionu a testosteronu účinnou supresí produkce luteinizačního hormonu předním lalokem hypofýzy. Současně dochází také k omezení nadledvinkové produkce dehydroepiandrosteron-sulfátu. Snížení celkové syntézy androgenů vede zpětnovazebně ke snížení aktivity enzymu 5alfa-reduktázy a tím k omezení periferní konverze androgenů na účinný 5-dihydrotestosteron a 5-dihydroandrostendiol. Nejmocnějším nástrojem antiandrogenního působení hormonální antikoncepce je stimulace tvorby SHBG a snížení volné, tedy metabolicky aktivní frakce testosteronu. Zvýšení plazmatické koncentrace SHBG je přímo úměrné dávce použitého etinylestradiolu.

Estrogeny

Estrogenní komponenta je tvořena u většiny přípravků etinylestradiolem (EE) nebo estradiol-valerátem (EV). Etinylestradiol. Substituce nestabilního estradiolu etinylovou skupinou na C vede k rezistenci vůči metabolickému rozkladu a činí výsledný EE velmi stabilním. Hyperandrogenní stavy ovlivňuje EE indukovaná elevace plazmatické koncentrace SHBG. Prokázaný účinek COC na syntézu SHBG byl potvrzen u přípravků s obsahem 35 i 50 μg EE. Skutečnost, že srovnatelnou účinnost mají přípravky obsahující dávku EE 20 μg, svědčí o tom, že neexistuje lineární vztah mezi dávkou EE, plazmatickou hladinou SHBG a klinickými účinky na akné. Estradiol-valerát. Na trhu existuje zatím jediný typ kombinované hormonální antikoncepce obsahující EV. EV je esterifikovaná forma 17β-estradiolu.

Antiandrogenní progestiny

Druhou komponentou COC je progestin, látka s metabolickými vlastnostmi podobnými progesteronu. Specifický receptorový účinek progestinu je dalším účinným nástrojem antiandrogenního efektu COC. Prokazatelnou antiandrogenní aktivitu mají dienogest (derivát 19-nortestosteronu), od spironolaktonu odvozený drospirenon, cyproteron-acetát a chlormadinon-acetát ze skupiny 17α-hydroxyprogesteronu. Antiandrogenní aktivita progestinů je dána jejich selektivní vazebnou afinitou k receptorům pro androgeny a progesteron. Čím specifičtější je afinita k progesteronovým receptorům, tím nižší je aktivita k androgenním receptorům a tím vyšší antiandrogenní účinek progestin vykazuje. Ideální antiandrogenní progestin má vyšší aktivitu k progesteronovým receptorům než samotný progesteron, neváže se na receptory pro estrogeny, nemá afinitu k receptorům pro testosteron, ale při vyšších koncentracích způsobuje jejich blokádu. Antiandrogenní potenciál progestinů je možno testovat pomocí tzv. Herschbergerova testu, kdy je kastrovanému krysímu samci aplikována společně se standardizovanou dávkou testosteronu dávka testovaného progestinu. Antiandrogenní účinek progestinu je odvozen od dosažené hmotnosti prostaty pokusného zvířete. Podle uvedeného testu je nejúčinnějším progestinem cyproteron-acetát (CPA). Ostatní progestiny dosahují nižšího efektu: dienogest 40 %, chlormadinon-acetát 40 % a drospirenon 20 % účinnosti cyproteron-acetátu. V klinických účincích jsou však přípravky s různými antiandrogenně aktivními progestiny srovnatelné.

Mezi nejčastěji užívané antiandrogeny (AA) při léčbě akné patří cyproteron-acetát, jeho antiandrogenní efekt je nejvýraznější. CPA je syntetickým derivátem 17-hydroxyprogesteronu a účinkuje jako antagonista androgenních receptorů se slabou progestagenní a glukokortikoidní aktivitou. Forma acetátu je metabolicky třikrát účinnější než cyproteron samotný. CPA je součástí kombinované hormonální antikoncepce. K urychlení nástupu účinku v těžších případech a hlavně u případné hyperandrogenémie je možno použít v počátku léčby vyšší dávkování cyproteron-acetátu, obvykle 10–25 mg/den, užívané 1.–10. den menstruačního cyklu (prvních 10 dnů současně s kontraceptivem, dále do 21. dne se pokračuje již jen samotným kontraceptivem). Zvýšené dávkování CPA stačí obvykle po dobu prvních 2–3 cyklů. Jen výjimečně je při výraznější androgenizaci zapotřebí dávek 50–100 mg CPA, zcela vzácně pak kontinuální aplikace antiandrogenů v průběhu celého menstruačního cyklu.

Dalšími často užívanými AA jsou dienogest a chlormadinon-acetát. Dienogest (spolu s výše jmenovaným CPA) patří do skupiny se schválenou indikací k léčbě akné. Drospirenon má kromě antiandrogenní i antimineralokortikoidní aktivitu. Výjimečně lze užít i progestin s reziduální androgenní aktivitou – levonorgestrel (v kontracepčních dávkách není dle studijních výsledků antiandrogenní aktivita vyjádřena) a přípravky s minimální androgenní aktivitou norgestimát a desogestrel.

Antikoncepční preparáty s pozitivním efektem na pleť

Cyproteron-acetát 200 μg / etinylestradiol 35 μg (21 + 7). Kombinace CPA a EE je primárně indikována k léčbě akné. Při šestiměsíčním podávání ženám s papulopustulózní formou akné redukuje celkový počet lézí o 53,6 % (placebo 39,4 %) a počet zánětlivých lézí o 64,6 % (placebo 49,4 %). Celkové zlepšení onemocnění uvádí 90,2 % uživatelek (placebo 76,2 %). Rozdíl ve výsledcích léčby je ve srovnání s placebem statisticky významný (p ˂ 0,05).

Působení kombinovaných hormonálních přípravků s pozitivním efektem na pleť a přehled antiandrogenů a progestinů indikovaných k léčbě akné a androgen-dependentních chorob jsou přehledně uvedeny v tabulkách 2 a 3.

Přehled přípravků obsahujících antiandrogeny a vhodná perorální kontraceptiva na trhu v ČR jsou přehledně uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 2: Působení kombinovaných hormonálních přípravků s pozitivním efektem na pleť (dle 24)

Působení	→ Účinek
stimulace tvorby SHBG	→ snížení volné frakce testosteronu
suprese hypofyzárního luteinizačního hormonu (LH)	→ útlum ovariální produkce androstendionu a testosteronu
útlum nadledvinkové produkce dehydroepiandrosteron-sulfátu (DHEAS)	→ snížení celkové syntézy androgenů
inhibice 5alfa-reduktázy	→ omezení periferní konverze androgenů na 5-dihydrotestosteron a 5-dihydroandrostendiol

Tabulka 3: Přehled antiandrogenů a progestinů indikovaných k léčbě akné a androgen-dependentních chorob (dle 24)

Progestin	Charakteristika
cyproteron-acetát (CPA)	Steroidní antiandrogen. Není odvozen od mužských pohlavních hormonů, a nemá proto nežádoucí androgenní aktivitu. Je to hormon, který se nemění na mužské pohlavní hormony. Blokuje účinek androgenů na buňky.
chlormadinon-acetát	Steroidní antiandrogen s nižším antiandrogenním účinkem (kolem 40 % ve srovnání s CPA).
dienogest	Má prokazatelnou antiadrogenní aktivitu (kolem 40 % ve srovnání s CPA).
levonorgestrel	Patří mezi progestiny s reziduální androgenní aktivitou, má výrazný gestagenní účinek a výrazný antigonadotropní efekt.
norgestimát	Patří mezi progestiny s minimální androgenní aktivitou s prokázanou afinitou k progesteronovému receptoru. Neváže se na androgenní, estrogenní, glukokortikoidní ani mineralokortikoidní receptor.
dezogestrel	Patří mezi progestiny s minimální androgenní aktivitou.
drospirenon	Vykazuje velkou vazebnou afinitu k progesteronovým a mineralokorti- koidním receptorům. Vazebná kapacita k androgenním a estrogenním receptorům je velmi nízká. Výsledkem je antimineralokortikoidní a antiandrogenní aktivita při nulové aktivitě androgenní, glukokortikoidní a antiglukokortikoidní.

Tabulka 4: Přípravky obsahující antiandrogeny a vhodná perorální kontraceptiva na trhu v ČR

Progestin	Přípravky obsahující antiandrogeny a perorální kontraceptiva
cyproteron-acetát	Androcur 50 mg a 100 mg tablety, Climen tablety, Cyprolex tablety, Cysaxal 100 mg tablety, Diane-35 tablety (v kombinaci s 35 µg etinylestradiolu [EE]), Minerva tablety (v kombinaci s 35 µg EE), Vreya tablety (v kombinaci s 35 µg EE)
chlormadinon-acetát	Belara 0,03 mg / 2 mg tablety (v kombinaci s 30 g EE), Bonissa 0,03 mg / 2 mg tablety, Clormetin 2 mg / 0,03 mg tablety, Esete 2 mg / 0,03 mg tablety, Flaya 0,03 mg / 2 mg tablety
dienogest	Jeanine tablety (v kombinaci s 30 µg EE), Ayreen tablety (v kombinaci s 30 µg EE), Bonadea, Dienille, Foxinette 2 mg / 0,03 mg tablety, Foxinette NEI tablety, Klomodien tablety, Mistra 2 mg / 0,03 mg, Qlaira, Verezana 2 mg / 0,03 mg, Visanne 2 mg tablety, Yanela tablety
drospirenon	všechny léky v kombinaci s etinylestradiolem v různé dávce: Angeliq tablety, Belanette 0,02 mg / 3 mg tablety, Belusha 3 mg / 0,02 mg tablety, Daylette 3 mg / 0,02 mg tablety, Daylla 3 mg / 0,02 mg tablety, Eloine 0,02 mg / 3 mg tablety, Emona 0,02 mg / 3 mg tablety, Feminegi 0,02 mg / 3 mg tablety, Feminegi 0,03 mg / 3 mg tablety, Jangee 0,02 mg / 3 mg tablety, Jangee 0,03 mg / 3 mg tablety, Kirga 3 mg / 0,02 mg tablety, Luisea 0,02 mg / 3 mg tablety, Maitalon 3 mg / 0,03 mg tablety, MYVY 0,02 mg / 3 mg tablety, Nissiela 3 mg / 0,02 mg tablety, Rhonya 3 mg / 20 μg tablety, Rhonya 3 mg / 30 μg tablety, Sidreta 0,03 mg / 3 mg tablety, Sidretella 0,02 mg / 3 mg tablety, Softine 0,03 mg / 3 mg tablety, Softinelle 0,02 mg / 3 mg tablety, Sylviane 0,03 mg / 3 mg tablety, Velmari 3 mg / 0,02 mg tablety, Veyanne 0,02 mg / 3 mg tablety, Werrca 3 mg / 0,03 mg tablety, Yadine tablety, Yasminelle 0,02 mg / 3 mg tablety, Yaz 0,02 mg / 3 mg tablety, Yosefinne 0,02 mg / 3 mg tablety

COC může být použita u různých stupňů onemocnění. U lehkých forem je pozitivní vliv na akné vítaným nekontracepčním benefitem. V léčbě středně těžkých forem akné je součástí komplexního léčebného modelu řízeného dermatologem. U těžkých forem akné léčených perorálním izotretinoinem je COC velmi efektním a vhodným prostředkem k zábraně nechtěného početí, které je při zmíněné léčbě přísně kontraindikované.

Léčba kombinovanou hormonální antikoncepcí vyžaduje před nasazením podrobnou anamnézu, komplexní vyšetření pacientky a poučení o nutnosti dlouhodobé medikace. Před zahájením léčby je vhodné vyšetření gynekologem k vyloučení kontraindikací a k edukaci. I další vedení léčby je nutné ve spolupráci s gynekologem. Při nasazení COC z kožní indikace je působení progestinu jedním ze základních faktorů volby, který je nutno posoudit, neboť v případě vyšší androgenní aktivity nejenže nedochází ke zlepšení stavu pleti, ale naopak vliv na pokožku je negativní. Proto je podmínkou, aby hormonální přípravek měl přímo antiandrogenní působení nebo aby obsahoval progestin s minimální až nulovou antiandrogenní aktivitou (viz výše). Mezi podstatné podmínky, které rozhodují o možnostech užívání přípravku, patří důsledné zvážení případných kontraindikací (viz níže), intenzita a průběh onemocnění a kladný přístup pacientky k hormonální léčbě. Pacientka musí být připravena i na delší dobu užívání, neboť při krátkém trvání (nejnižší hranice bývá udávána 6 měsíců, pro léčbu s trvalejším efektem je však zcela nedostačující) dochází ve většině případů k recidivě onemocnění do 2 měsíců. Proto je u akné a seborey opodstatněné ponechat užívání COC minimálně po dobu 12–18 měsíců. V prvních 2–4 cyklech užívání nelze v převážné většině případů očekávat výrazné zlepšení klinického stavu, spíše naopak dochází i k přechodnému mírnému zhoršení vznikem nových zánětlivých lézí. Teprve po tomto období pak ve velkém procentu případů navazuje postupně výrazné zlepšování nálezu.

Zásady bezpečné preskripce hormonální antikoncepce
Doporučení COC, stejně jako doporučení jiných léků předpokládá znalost nežádoucích účinků a kontraindikací. Obecně lze konstatovat, že podávání COC u mladé a zdravé ženy je zatíženo velmi malým rizikem a pozitivní účinky tato potencionální rizika převyšují. Kontraindikace COC souvisejí s metabolickým efektem estrogenní komponenty přípravku. Mezi absolutní kontraindikace patří aktuální či anamnestická trombembolická nemoc, ischemická choroba srdeční i mozková, vrozené či získané trombofilní stavy, závažná onemocnění jater s poruchou jaterní funkce, aktuální karcinom prsu, kouření cigaret u žen nad 35 let.

4.2 Další možnosti hormonální léčby

U pacientek s nadprodukcí adrenálních androgenů jsou někdy endokrinologem k doplnění léčby ordinovány glukokortikoidy v dávce 5–10 mg kolem 22. hodiny večer k potlačení večerního vrcholu sekrece nadledvinek. Nízké dávky kortikoidů (prednisolon 2,5–5 mg na noc) nebo nízké dávky dexamethasonu jsou vhodné u pacientů s pozdním nástupem CAH. Pro zjištění efektu steroidů může být monitorována sérová hladina DHEAS.

Alternativou hormonální léčby, je-li kontraindikována, je využití slabšího, na dávce závislého antiandrogenního účinku diuretika spironolaktonu. Spironolakton patří mezi steroidní antiandrogeny a byl původně vyvinut jako antagonista aldosteronu. Jeho antiandrogenní efekt je zprostředkován jednak blokádou androgenového receptoru, jednak přímou blokádou 5alfa-reduktázy. Z dermatologického hlediska je jeho indikační spektrum u žen shodné s ostatními antiandrogenními přípravky, tj. těžká perzistující akné převážně v obličeji, acne premenstrualis nebo neúspěch standardní léčby. Po zvážení kontraindikací včetně nízkého tlaku je terapie zahajována dávkou 1–2 mg/kg/den, postupně může být zvýšena na 50–100 mg/den v jedné klinické dávce a dle klinického stavu poté redukována na dávku 25–50 mg/den. Nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, patří k nim mimo jiné poruchy menstruačního cyklu. Vzhledem k riziku feminizace mužského plodu je kontraindikován v těhotenství. U mužů se nepodává, protože při delším užívání může způsobit gynekomastii a impotenci. V dnešní době není spironolakton preferován jako antiandrogen první volby. Přípravek: Verospiron 25 mg tablety.

5. Doporučení a doporučené postupy

Vzhledem ke složitosti léčby akné jsou vytvářeny doporučené postupy pro léčbu akné. Těch byla postupně vytvořena celá řada. Dermatologové z mnoha zemí světa zabývající se léčbou akné vytvořili poradní sbor pro léčbu akné a položili základ Aliance pro efektivní léčbu akné (Global Aliance to Improve Outcomes in Acne). Doporučení této aliance se dle nových poznatků průběžně aktualizují. Kompletní moderní postupy léčby akné jsou dosti složité. Proto Pracovní skupina pro akné v České republice (nynější sekce Akné a obličejové dermatózy České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP) vytvořila v roce 2007 zjednodušené schéma doporučení – Doporučené postupy léčby akné pro dětské lékaře (viz obr. 7). Toto doporučení, vycházející z tehdejších Doporučených postupů (Global Aliance to Improve Outcomes in Acne), bylo původně určeno jako pomůcka pro pediatry, ale může být využito i lékaři dalších odborností. Je zde patrná nutnost komplexní péče o pacienta s akné včetně opatření pro ženy! Pro názornost je uvádíme jako jediné. Ostatní komplexní doporučení patří do rukou dermatologa.

Obr. 7: Doporučené postupy léčby akné pro dětské lékaře (2007)

Léčba akné dospělých žen

Zásady léčby jsou obdobné s terapií v období adolescence a závisí na stupni postižení. Nezbytné je odstranění všech provokačních momentů a správné ošetřování pleti. V lokální terapii může být vyšší podráždění po lokálních retinoidech a antibiotikách, naopak iritující efekt benzoylperoxidu bývá nižší. Vhodné je užití kyseliny azelaové. V celkové terapii je výrazně nižší efekt perorálních antibiotik, ta musí být vždy kombinována s lokální neantibiotickou léčbou. Naopak velmi účinná je hormonální terapie, a to i tehdy, jsou-li hormonální hladiny u pacientek v normě. Mohou být užity samotné antiandrogeny i perorální antikoncepce s pozitivním efektem na pleť. Pokud není pacientka s akné signifikantně zlepšena po 3–6 cyklech léčby, je vhodné v léčbě přidat antagonistu androgenního receptoru. Pacientky s velmi perzistující akné, která nereaguje na standardní léčbu lokálními retinoidy, kyselinou azelaovou ani antibakteriálními léky a dále pacientky s psychologickými problémy a/nebo pacientky se sklonem k jizvení jsou jednoznačně indikované k léčbě perorálním izotretinoinem. Protože stupeň postižení je většinou nízký, jsou doporučené dávky léku obecně nižší než u závažné akné a mohou být podávány i v intermitentním režimu. V praxi lze použít často kontinuální denní léčbu s dávkami dle závažnosti akné (nejčastěji 20–30 mg denně) do odhojení a ještě dva měsíce po zhojení lézí.

6. Průběh a prognóza akné

Akné je chronické onemocnění. Vyžaduje nejen akutní, ale i následnou udržovací léčbu k udržení projevů v trvalé remisi. Léčba většinou trvá řadu let, je vhodné zahájit ji co nejdříve. Velkým problémem u akné je riziko jizvení. Jedinou prevencí vzniku jizev je včasná, vhodná a důsledná léčba všech oblastí s potenciálně možným postižením. Důležité je důkladné poučení pacienta. Konečně choroba často přináší velkou psychickou zátěž. Ta může vést až k těžkému emočnímu a psychologickému dopadu na pacienty a ke snížení kvality jejich života. Toto postižení může být mnohdy ještě závažnější než postižení fyzické. Lékař by měl mít vždy na paměti, že akné, která se mu jeví jako nevýznamná, může být některými pacienty považována za velmi závažnou.

7. Závěr

Léčba akné včetně hormonální léčby se řídí závažností projevů, psychickým dopadem choroby na pacienta a kompliancí konkrétní osoby. Správně zvolená léčba kombinovanými hormonálními kontraceptivy přináší velmi dobrý léčebný efekt. Především kombinované preparáty s obsahem antiandrogenu jsou terapií kauzální, neboť blokují androgenní účinek na receptorové úrovni, oslabují aktivitu enzymu 5alfa-reduktázy a potlačují hypotalamohypofyzární funkce. Při respektování platných kontraindikací je vhodně zvolená COC vysoce efektivní a bezpečná metoda v komplexní léčbě akné u žen i při dlouhodobé aplikaci. Může být použita u různých stupňů onemocnění. U lehkých forem je pozitivní vliv na akné vítaným nekontracepčním benefitem. V léčbě středně těžkých forem akné je pak součástí komplexního léčebného modelu řízeného dermatologem. U těžkých forem akné léčených perorálním izotretinoinem je COC velmi efektním a vhodným prostředkem k zábraně nechtěného početí, které je při zmíněné léčbě přísně kontraindikované. Vždy je nutno mít na paměti chronický charakter choroby a nutnost dlouhodobé léčby včetně léčby hormonální.

---