Biologická léčba Crohnovy nemoci

Datum publikace: 2. 5. 2019

Crohnova nemoc

Crohnova nemoc (CD) je chronické relabující a obvykle progresivní zánětlivé onemocnění zatím ne zcela jasné etiologie postihující trávicí trubici prakticky od ústní dutiny až po perianální oblast. CD patří mezi tzv. idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel diseases) společně s ulcerózní kolitidou (UC) a tzv. nespecifikovanou (neklasifikovatelnou) kolitidou (IBD-U), kdy se jedná o postižení tlustého střeva, kdy nelze s jistotou diferencovat mezi CD a UC.

CD je typicky diagnostikována u pacientů v produktivním věku (15–30 let), ale vyskytuje se i v dětství a může být zachycena rovněž u pacientů ve vyšším věku. Nejčastější a typickou lokalizací zánětlivých změn je ileocékální oblast, tlusté střevo a (terminální nebo distální) ileum. Méně často se setkáváme s postižením jejuna, duodena, žaludku a jícnu. Pro CD je charakteristické segmentární postižení, kdy se střídají postižené úseky střeva s nepostiženými segmenty. Dochází k transmurálnímu postižení stěny střeva, které vede k tvorbě hlubokých vředů, sinusů a u některých pacientů až k tvorbě píštělí, tedy patologických komunikací mezi dutými orgány. Nejčastěji se vyskytují perianální píštěle nebo abscesy, které jsou v době diagnózy přítomné až u třetiny nemocných, dále vnitřní píštěle (entero-enterální, entero-kolické, entero-vezikální, entero-vaginální) a vzácněji zevní enterokutánní píštěle. Při transmurální penetraci zánětlivých změn mohou vzniknout tzv. mezikličkové abscesy, které – pokud nejsou drénovány – mohou být kontraindikací protizánětlivé léčby. Další poměrně častou komplikací jsou stenózy různých částí trávicí trubice, jež jsou důsledkem zánětlivého otoku střevní stěny a progredujících vazivových změn. V některých případech je lze řešit protizánětlivou léčbou nebo endoskopickou dilatací. Velmi často je však třeba významné stenózy řešit chirurgickou strikturoplastikou nebo resekcí. Velká část pacientů s Crohnovou nemocí v průběhu života podstoupí (a často opakovaně) chirurgickou resekci některé části střeva (nejčastěji v oblasti ileocékálního přechodu).

Crohnova nemoc je spojena s výskytem řady extraintestinálních (mimostřevních) projevů a onemocnění. Jedná se buď o specifické extraintestinální manifestace, které jsou typicky kloubní, kožní, oční a hepatobiliární. Mezi kloubní projevy patří enteropatická artropatie I. a II. typu a axiální spondylartropatie. Typickými kožními projevy jsou erythema nodosum, pyoderma grangrenosum (a její slizniční varianta pyostomatitis vegetans) a Sweetův syndrom. Mezi oční manifestace patří episkleritida, skleritida a uveitida. Závažnou hepatobiliární komplikací je primární sklerozující cholangoitida, která může vést až k transplantaci jater. Některé extraintestinální manifestace jsou typicky spojeny s aktivitou střevního postižení a dobře tak reagují na protizánětlivou léčbu. Jde například na artropatii I. typu a erythema nodosum. Některé manifestace naopak s aktivitou vlastního onemocnění obvykle nesouvisejí. Typickými příklady jsou primární sklerozující cholangoitida (PSC) a pyoderma gangrenosum. Dalšími extraintestinálními projevy jsou systémové komplikace chronického zánětlivého onemocnění střeva (anémie, kostní nemoc, malnutrice, syndrom krátkého střeva, amyloidóza) a komplikace zapříčiněné podávanou léčbou (zejména imunosupresivní a biologickou). U pacientů s Crohnovou nemocí se také častěji než ve zdravé populaci vyskytují jiné autoimunitní choroby jako celiakie, diabetes mellitus 1. typu, revmatoidní artritida, psoriáza, autoimunitní tyreoiditida, asthma bronchiale, roztroušená skleróza, vaskulitidy a další.

Etiopatogeneze IBD není zatím zcela objasněna. Předpokládá se imunopatologická reakce na střevní mikrobiotu vlivem genetické predispozice a některých zevních faktorů. Je známá kumulace výskytu IBD v některých rodinách, tedy zvýšené riziko pro příbuzné nemocných. V průběhu let byla identifikována řada genů, které jsou asociovány s výskytem IBD. U nemocných s CD je patrné jiné složení střevní mikrobioty ve srovnání se zdravými jedinci. Není však jasné, zda jde o primární defekt podílející se na etiopatogenezi IBD, nebo spíše o následek choroby.

Diagnostika Crohnovy nemoci

Klinické příznaky CD jsou obvykle nespecifické – jedná se o bolest břicha lokalizovanou dle typu postižení trávicí trubice, změna defekačního stereotypu (na rozdíl od UC nemusí jít o průjmy a není typická ani příměs krve ve stolici), váhový úbytek, subfebrilie až febrilie a vznik perianálních píštělí. Někteří pacienti mají symptomy spojené se sideropenií nebo sideropenickou anémií. V některých případech se CD projeví jako náhlá příhoda břišní a je diagnostikována peroperačně, vzhledem k nejčastější ileocékální lokalizaci jsou pacienti často operováni pro podezření na akutní apendicitidu. Extraintestinální manifestace se obvykle objevují u pacientů s již známou diagnózou CD.

Fyzikální vyšetření může být u pacientů s CD normální, může být hmatná rezistence (nejčastěji v pravém dolním kvadrantu břišním) nebo patrné známky poruchy pasáže. Dále mohou být patrné perianální výčnělky (anal tags), perianální píštěle, kožní kloubní a oční projevy. Někteří pacienti mohou mít projevy anemického syndromu a malnutrice.

Při laboratorním vyšetření můžeme v aktivní fázi nemoci odhalit zvýšenou sérovou hladinu zánětlivých parametrů – nejčastěji se stanovuje C-reaktivní protein (CRP), jehož vysoká elevace může signalizovat septickou komplikaci CD. V současné době je velmi často využíván zánětlivý marker uvolňující se z neutrofilů do stolice, tzv. kalprotektin. Jeho negativní hodnota prakticky vylučuje významné zánětlivé postižení střeva; je využíván k monitorování efektu léčby a při zhoršení stavu pacientů s IBD. Elevace kalprotektinu dokonce může predikovat hrozící relaps CD. V některých případech může snížit potřebu endoskopie nebo radiologických vyšetření. Jeho nevýhodou je nespecificita, tedy zvýšení i při jiných zánětech střeva, a menší přesnost při postižení orálních partií trávicí trubice.

Klíčovým při diagnostice CD je endoskopické vyšetření, díky němuž lze přímo vizualizovat luminální zánětlivé změny a komplikace jako stenózy, pozánětlivé polypy nebo neoplastické změny. Při endoskopii je také možné odebrat vzorky k histologickému vyšetření. Vzhledem k nejčastější lokalizaci zánětlivých změn je nejvýznamnějším endoskopickým vyšetřením kolonoskopie s terminální ileoskopií, která je obvykle schopna odlišit CD od jiných postižení střeva včetně UC. Dále se využívá horní endoskopie (ezofagogastroduodenoskopie) k detekci postižení horní části GIT a různé formy enteroskopie jako kapslová enteroskopie, push enteroskopie, jedno- a dvoubalónová enteroskopie.

Z radiologických metod je čím dále častěji využívána ultrasonografie, která je neinvazivní, lze ji libovolně opakovat a je vhodná zejména při primární diagnostice a sledování pacientů se známou CD. Nevýhodou je značná expert-dependence. Dále lze využít CT nebo MRI enterografii a k vyšetření perianálního postižení MRI malé pánve nebo endorektální ultrasonografii.

V rámci diferenciální diagnostiky je třeba vyloučit choroby, které mohou CD imitovat, jako jsou různé infekční enterokolitidy (včetně střevní tuberkulózy), nádorová a vaskulární onemocnění střeva. Léčba domnělé CD léky s imunosupresivním účinkem může průběh těchto onemocnění výrazně zkomplikovat.

Léčba Crohnovy nemoci

Vzhledem k tomu, že kauzální léčba CD není k dispozici, jsou u většiny pacientů podávána léčiva s imunosupresivním účinkem ovlivňující imunopatologickou reakci.

U CD jsou na rozdíl od ulcerózní kolitidy jen okrajově využívány aminosalicyláty (mesalazin, sulfasalazin), a to v léčbě ileokolické formy, při prevenci pooperační rekurence a při léčbě enteropatické artropatie.

Dále se jedná se o topické kortikoidy (budesonid), které jsou využívány v léčbě mírně a středně aktivní CD v ileocékální lokalizaci.

U pacientů s těžšími formami CD jsou k rychlému navození remise aplikovány systémové kortikoidy (prednison, methylprednisolon), které jsou sice účinné u většiny nemocných, ale při dlouhodobém podávání ve vyšší dávce jsou spojeny se závažnými komplexními nežádoucímu účinky a nejsou tak vhodné k udržovací léčbě.

Proto je u vybraných nemocných zahajována imunosupresivní léčba, jejíž účinnost nastupuje v řádu měsíců, ale u části nemocných umožní vysazení kortikoidů s udržením dlouhodobé remise. V této indikaci je využíván nejčastěji azathioprin a jeho metabolit 6-merkaptopurin nebo v poslední době renesanci prožívající methotrexát.

U septických komplikací CD jako aktivní perianální onemocnění ve formě abscesů nebo píštělí a intraabdominálních abscesů jsou v kombinaci s drenážními výkony využívána antibiotika.

Benefit užívání probiotik v léčbě CD zatím nebyl prokázán.

Velká část pacientů s CD je v průběhu života operována a i přes významný pokrok v konzervativní a biologické léčbě v poslední době je chirurgie neodmyslitelnou součástí péče o nemocné s CD. Nejčastěji se jedná o resekční výkony na postižené části střeva, strikturoplastiky, drenáže perianálního onemocnění a intraabdominálních abscesů a derivační operace ve formě stomií.

Na pomyslném vrcholu farmakoterapie stojí biologická léčba spočívající v cíleném zásahu do imunopatologické reakce pomocí monoklonálních protilátek. Monoklonální protilátky používané v léčbě IBD lze rozdělit na chimérické obsahující 35 % myších a 65 % humánních komponent (název s příponou -ximab, například infliximab) a jsou tak více imunogenní a zatížené vyšším rizikem alergické reakce, dále na humanizované (název s příponou -izumab, například natalizumab, vedolizumab, certolizumab) obsahující > 90 % humánních komponent a humánní (název s příponou -imumab, například adalimumab, golimumab, ustekinumab) obsahující 100 % humánních komponent.

Nejdéle a zatím nejčastěji používaná jsou anti-TNF-α biologika blokující jeden z klíčových zánětlivých cytokinů – tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α). Do této skupiny patří infliximab, adalimumab (oba určené k léčbě CD i UC), golimumab (určený pouze k léčbě UC) a jejich biosimilární ekvivalenty. Relativně novou skupinou jsou antiadhezivní biologika blokující migraci lymfocytů do střevní stěny, kam patří protilátka proti integrinu α4β7 vedolizumab coby nástupce méně selektivního natalizumabu. V klinické praxi je zatím nejnověji používán ustekinumab, monoklonální protilátka blokující společnou podjednotku p40 cytokinů IL-12 a IL-23.

V klinické praxi jsou obvykle nejdříve používány léky méně účinné, ale s nižším rizikem nežádoucích účinků a nižší cenou. U nereagujících pacientů nebo nemocných s intolerancí dané léčby se postupně přistupuje k intenzivnější, ale také rizikovější a nákladnější léčbě (step-up přístup, „terapeutická pyramida“). U rizikových pacientů (zejména v dětském věku) ohrožených agresivním průběhem nemoci lze rychleji nebo přímo přistoupit k imunosupresivní a biologické léčbě (accelerated step-up nebo top-down přístup). V dnešní době je léčba řízena nejen aktuální aktivitou onemocnění, která je vyjadřována klinickými symptomy, laboratorní aktivitou a aktivitou při endoskopických a radiologických vyšetřeních, ale také jejím fenotypem a již přítomným nevratným poškozením trávicí trubice (digestive damage). U některých pacientů je proto intenzivní léčba zahajována i v době nízké zánětlivé aktivity s cílem snížit následky dalších relapsů.

Indikace k biologické léčbě

Biologická léčba je u dospělých pacientů indikována u závažných forem CD při selhání konvenční (obvykle imunosupresivní) léčby, dále u vybraných nemocných s perianálním onemocněním, u pacientů s agresivními formami CD, kteří jsou ohroženi invalidizujícím průběhem nemoci, se závažnou rekurencí nemoci po chirurgické (obvykle ileokolické) resekci a při některých extraintestinálních manifestacích CD.

Za selhání konvenční terapie se v případě CD považuje selhání či intolerance systémové kortikoterapie a imunosupresivní léčby (azathioprin, methotrexát). V případě systémové kortikoterapie se jedná o kortikodependenci, kortikorezistenci nebo intoleranci pro pacienty často neakceptovatelných komplexních nežádoucích účinků (příbytek na váze, otoky, měsíčkovitý obličej, strie, psychické změny a další). Kortikodependentní průběh je definován jako nemožnost redukce dávky prednisonu pod 10 mg denně (u methylprednisolonu pod 8 mg) v průběhu 3 měsíců nebo pokud dojde k relapsu onemocnění do 3 měsíců od vysazení kortikoidů. Podmínkou je obvykle dostatečně pomalá detrakce dávky kortikoidů a podání imunosupresivní terapie dostatečnou dobu a v dostatečné dávce, která se musí vzhledem k jejímu pomalému nástupu účinku s kortikoidy překrýt. Kortikorezistence je definována různým způsobem, za prakticky použitelnou definici považuji absenci odpovědi při léčbě prednisonem v dávce 40–60 mg denně trvající 2–4 týdny. Další indikací biologické léčby jsou intolerance či komplikace imunosupresivní léčby. K nejčastějším patří gastrointestinální intolerance postihující až 20 % nemocných na azathioprinu, změny v krevním obraze, akutní pankreatitida a projevy hepatotoxicity.

Těžké perianální onemocnění je spojena s výskytem komplexních perianálních píštělí a (recidivujících) perianálních abscesů. Kombinace chirurgické drenáže s biologickou léčbou anti-TNF-α biologiky je v současné době považována za zlatý standard léčby. Před zahájením terapie je ovšem nutné vyloučit přítomnost nedrénovaných abscesů. Při plánování lalokové plastiky vnitřního ústí je vhodné podání biologika ke zhojení zánětlivého postižení rekta. Biologická léčba není vhodná ani účinná k léčbě vnitřních píštělí.

Velkou snahou současné péče o nemocné s CD je identifikace agresivních forem nemoci a časnou účinnou léčbou tak zamezit jejím invalidizujícím následkům. Za faktory spojené s agresivní formou jsou považovány časný věk v době diagnózy (< 17 let, A1 dle Montréalské klasifikace), časný výskyt penetrujících komplikací (B3) v podobě vnitřních píštělí a mezikličkových abscesů, perianální a anorektální forma onemocnění (p), extenzivní a multisegmentární postižení tenkého střeva, postižení horní části GIT (L4), tedy duodena, žaludku a jícnu, anamnéza opakovaných operací pro CD a samozřejmě hrozící vznik syndromu krátkého střeva. U těchto nemocných by mělo být zváženo časné zahájení biologické léčby, někdy v kombinaci s imunosupresivy (akcelerovaný step-up přístup).

Časná pooperační rekurence po provedeném resekčním (nejčastěji ileokolickém) výkonu je obvykle detekována endoskopicky při dispenzární ileokolonoskopii za 6–12 měsíců od operace. Endoskopický nález na neoterminálním ileu je hodnocen dle tzv. Rutgeertsovy klasifikace, kdy obvykle stupeň 3–4 (tedy difuzní zánět s vředy nebo stenozujícím postižením) nemocné indikuje k úpravě terapeutického postupu, zpravidla k nasazení biologické léčby, protože tito nemocní jsou ohroženi vznikem klinické rekurence a nutností dalších operačních intervencí.

Extraintestinální manifestace se vyskytují u značné části nemocných s CD a často mají významný vliv na jejich kvalitu života, někdy dokonce extraintestinální symptomatologie převažuje. K biologické léčbě jsou indikováni nemocní po selhání konvenční terapie a vhodné jsou manifestace spojené s aktivitou vlastního intraluminálního onemocnění. Jedná se zejména o projevy kloubní (enteropatická artropatie I. typu), kožní (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum) a oční (iridocyklitida, episkleritida). Některé extraintestinální manifestace, například primární sklerozující cholangoitida (PSC), nejsou spojeny s aktivitou onemocnění. Při koincidenci CD indikované k biologické léčby a PSC je preferovaným biologikem selektivně působící vedolizumab vzhledem k předpokládanému zvýšenému riziku infekčních komplikací (akutní cholangoitida). Ve spolupráci s revmatologem lze biologickou (anti-TNF-α) léčbu indikovat u pacientů se současným výskytem revmatoidní artritidy, ankylozující spondylartritidy a sakroileitidy a ve spolupráci s dermatologem u nemocných s koincidující psoriázou a psoriatickou artropatií (anti-TNF-α nebo ustekinumab).

Záchranná léčba infliximabem aplikovaná u akutní těžké ulcerózní kolitidy refrakterní k intravenózní kortikoterapii se u CD nepoužívá. Někdy však může jít o tzv. nespecifikovanou (neklasifikovatelnou) kolitidu (IBD-U), kdy zatím nelze odlišit, zda se jedná o ulcerózní kolitidu a CD, a při jejím akutním těžkém průběhu tedy může být záchranná léčba indikovaná.

Kontraindikace biologické léčby

Absolutními kontraindikacemi myslíme situace, ve kterých by daný lék neměl být podán. U tzv. relativní kontraindikace je možné lék za určitých okolností podat, ale jen v případě, kdy předpokládaný benefit pravděpodobně převyšuje případná rizika spojená s léčbou.

Z absolutních kontraindikací se jedná se zejména o anamnézu těžké alergické reakce na daný lék, která se v drtivé většině případů vyskytuje u intravenózně aplikovaných chimérických protilátek (infliximab) a obvyklým postupem je změna léčby na adalimumab nebo jinou třídu biologika.

Dále jde o aktivní těžkou infekční chorobu, nedrénovanou septickou komplikaci základního onemocnění a podezření na náhlou příhodu břišní. Při indikaci biologické léčby je nutno vyloučit zejména intraabdominální a perianální abscesy, které je třeba před případným zahájením léčby vydrénovat a zaléčit antibiotiky. Další kontraindikací biologické léčby jsou některé intracelulární infekce, nejčastěji tuberkulóza. Při anti-TNF-α léčbě může dojít k reaktivaci tuberkulózy s výskytem závažných diseminovaných a extrapulmonálních forem. V případě detekce latentní tuberkulózy je možné biologickou léčbu zahájit ve spolupráci s pneumologem až po nasazení profylaktické léčby antituberkulotiky (obvykle isoniazidem). Další rizikovou infekční chorobou je chronická hepatitida B, která se může během léčby reaktivovat, v extrémním případě ve formě fibrotizující cholestatické hepatitidy s jaterním selháním. U chronické hepatitidy C se podání biologické léčby zdá být bezpečné. U pacientů s vyšším rizikem infekčních komplikací je vhodné zvážit podání méně rizikového vedolizumabu nebo ustekinumabu.

Vzhledem k riziku exacerbace některých autoimunitních (systémový lupus erythematodes, vaskulitidy, sklerodermie) a demyelinizačních chorob (roztroušená skleróza, optická neuritida) je anti-TNF-α léčba u těchto nemocných relativně kontraindikována a je nutno preferovat biologickou léčbu v tomto ohledu pravděpodobně bezpečným vedolizumabem a ustekinumabem. Další kontraindikací anti-TNF-α léčby jsou vyšší stupně srdečního selhání (NYHA III–IV), které se po léčbě může zhoršit. U mírnějších forem (NYHA I–II) je doporučena konzultace kardiologa.

Za relativní kontraindikaci biologické léčby je nutno považovat maligní onemocnění v anamnéze pro hypotetické riziko progresi nebo recidivy při navozené imunosupresi. Záleží na stádiu, proběhlé terapii a délce remise onkologického onemocnění a léčba by měla vždy být konzultována s ošetřujícím onkologem. U těchto pacientů mohou být vzhledem k mechanismu účinku opět vhodnější vedolizumab a ustekinumab.

Screeningová vyšetření před zahájením biologické léčby

Ke zjištění případných kontraindikací a snížení rizika komplikací během podání biologické léčby se provádí screening latentní tuberkulózy v podobě rentgenu plic a testu IGRA (QuantiFERON nebo T-SPOT) nebo kožního testu Mantoux II. Dalším doporučeným vyšetřením je sérologie virové hepatitidy B (obvykle HbsAg, anti-HBs, a-HBc). U nemocných s pozitivitou HbsAg nebo prokázanou virémií (HBV-DNA PCR) je vhodná profylaxe antivirotikem ve spolupráci s infekcionistou či hepatologem. U pacientů s negativní sérologií (a-HBs) je vhodná vakcinace. Také je vhodné zvážit vakcinaci proti Streptococcus pneumoniae, viru chřipky a varicele (u nemocných bez anamnézy varicely nebo s negativními anti-VZV IgG protilátkami).

Zejména u imunosuprimovaných pacientů s CD s postižením tračníku je vhodné vyloučit střevní superinfekci kultivací stolice a stanovením toxinu Clostridium difficile a také pomýšlet na možnost CMV kolitidy, kterou lze diagnostikovat z bioptických vzorků sliznice pomocí imunohistochemie nebo CMV-DNA PCR.

Přes předpokládanou bezpečnost vedolizumabu a ustekinumabu oproti biologikům s anti-TNF-α účinkem jsou doporučená opatření vhodná i před zahájením léčby těmito preparáty.

Aplikace biologické léčby

U všech biologik začíná jejich léčba indukční fází spočívající v podání vyšší dávky a/nebo v častějším intervalu s cílem dosažení klinické odpovědi nebo remise. Po zhodnocení efektu, obvykle na základě kombinace zhodnocení klinické aktivity včetně úspěšnosti vysazení nebo snížení dávky systémových kortikoidů, laboratorních parametrů (CRP, kalprotektin ve stolici, krevní obraz) a některého ze zobrazovacích vyšetření (ultrazvuk střeva, v indikovaných případech i CT či MRI nebo endoskopie), se pokračuje v udržovací léčbě v nižších dávkách a/nebo v delších intervalech s cílem udržení remise. Odpověď na léčbu obvykle hodnotíme za 10–14 týdnů od jejího zahájení. Při léčbě vedolizumabem (a někdy ustekinumabem) může být odpověď opožděná a významného efektu je dosaženo až s odstupem 4–6 měsíců.

Důležité je, že tzv. primární non-respondence, tedy neúčinnost indukční léčby při jejím hodnocení ve vhodně zvoleném intervalu, je důvodem k jejímu ukončení a volbě jiného terapeutického postupu. U anti-TNF-α biologik se vyskytuje asi u 10–20 % nemocných s CD a je řešena volbou preparátu z jiné třídy biologik, jiného anti-TNF-α biologika nebo v některých případech i chirurgickou resekcí limitovaného postižení střeva.

Ještě větším problémem v klinické praxi je tzv. sekundární non-respondence (sekundární selhání), jež se u anti-TNF-α biologik vyskytuje až u 30 % nemocných v průběhu prvního roku léčby a poté každý rok asi u 10–15 %. U vedolizumabu a ustekinumabu se zdá být efekt poměrně stabilní, a během prvního roku léčby vedolizumabem dokonce může narůstat. V případě průkazu relapsu zánětlivé aktivity je nutné léčbu intenzifikovat, a to buď navýšením dávky, nebo zkrácením intervalu aplikace, případně obojím. Při rozhodováním o dalším postupu může být nápomocné stanovení farmakokinetických parametrů, a to tzv. trough level (TL = „údolní“ koncentrace léčiva na konci dávkovacího intervalu, tedy těsně před další aplikací) a protilátek proti léčivu. Například u infliximabu, u kterého jsou s monitorováním farmakokinetiky největší zkušenosti, můžeme při nízkém TL a negativních protilátkách volit spíše navýšení dávky léku, při pozitivitě protilátek změnu léčby na humánní adalimumab a při vysokém TL spíše změnu na jinou třídu biologik, tedy vedolizumab či ustekinumab.

V případě primárního i sekundárního selhání biologické léčby je třeba odlišit jiné příčiny zhoršení stavu nemocného, jež nemusejí souviset s relapsem vlastní intraluminální aktivity nemocného; tyto stavy je samozřejmě třeba řešit jinými postupy a intenzifikace nebo změna léčby mohou být naopak rizikové. Jedná se zejména o infekční komplikace léčby, střevní superinfekce, stenozující a penetrující komplikace onemocnění, projevy adrenokortikální insuficience při detrakci systémové kortikoterapie a nežádoucí účinky samotné biologické léčby.

Hlavním, ale ne vždy dosaženým cílem biologické léčby je setrvalá hluboká remise. Hluboká remise je kombinací klinické remise (tedy absence klinických příznaků; v klinických studiích obvykle definované poklesem indexu CDAI pod 150 bodů), laboratorní remise (tedy normalizace laboratorních parametrů jako CRP a kalprotektin ve stolici) a endoskopické remise (tedy vymizení významné aktivity při kontrolní endoskopii; u CD je za endoskopickou remisi považována absence vředů).

Dalším – zatím v praxi spíše nepoužívaným – cílem je histologická remise, tedy vymizení zánětlivé aktivity při vyšetření sliznice z klešťových biopsií odebraných při kontrolní endoskopii.

U některých komplikovaných pacientů se musíme po selhání více terapeutických postupů a více typů biologické léčby spokojit i jen s částečnou odpovědí, kdy dojde například ke klinickému zlepšení a snížení dávky nebo vysazení kortikoidů, ale bez úplné normalizace endoskopického nálezu a/nebo laboratorních parametrů.

Zdá se, že při podávání infliximabu je výhodné kombinované podávání s imunosupresivy (azathioprinem nebo methotrexátem) po dobu minimálně 6–12 měsíců od zahájení biologické léčby. Imunosupresiva optimalizují farmakokinetiku infliximabu zvyšováním jeho sérových hladin a snížením rizika tvorby protilátek. O podávání a délce kombinované terapie je nutno rozhodnout individuálně, s ohledem na stav nemocného, rizikový profil onemocnění, předchozí efekt a toleranci imunosuprese. Při dosažení remise lze u některých pacientů imunosupresi vysadit a pacienta ponechat pouze na infliximabu, může se tak ale zvýšit riziko sekundárního selhání. Benefit kombinované léčby imunosupresiva s adalimumabem, vedolizumabem a ustekinumabem nebyl spolehlivě prokázán, částečně zřejmě vzhledem k jejich humanizovanému a humánnímu charakteru. Je třeba si také uvědomit, že kombinovaná léčba zvyšuje riziko komplikací, zejména infekčních.

Velmi diskutované je ukončení biologické léčby a postupem času je sklon k ukončování této terapie při její efektivitě čím dál menší. Nejčastějším důvodem ukončení biologické léčby je její selhání (častěji sekundární než primární) nebo komplikace a intolerance. Plánované ukončení efektivní a dobře tolerované léčby je vždy složitým rozhodnutím, protože k relapsu poté dochází až u poloviny pacientů do 2 let po ukončení. Jsou známy rizikové faktory asociované s vyšším rizikem relapsu po ukončení, které by měly být brány v potaz. Jedná se o absenci hluboké remise (tedy například dobrý klinický stav bez dosažení úplného slizničního zhojení při endoskopii), selhání předchozí biologické léčby nebo nutnost intenzifikace v průběhu stávající léčby, terapeutickou hladinu biologika v krvi a předchozí intoleranci imunosupresivní léčby, a tedy nemožnost jejího podávávání po vysazení biologika. Důležité je také celou situaci prodiskutovat s pacientem. Při vysazení efektivní biologické léčby je obvykle v případě relapsu stejná terapie opět účinná.

Biologická léčba je podávána v ambulantním režimu, a to buď intravenózně (infliximab, vedolizumab, první aplikace ustekinumabu) do periferního žilního vstupu, někdy i centrálním přístupem (například u nemocných na domácí parenterální výživě nebo hospitalizovaných pro těžký stav) v podobě pomalé infuze, nebo subkutánně do ramen, stehen či břicha (adalimumab, udržovací léčba ustekinumabem). Subkutánní aplikaci mohou provádět někteří edukovaní a spolupracující pacienti i v domácím prostředí.

Anti-TNF-α biologika

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) je jedním z hlavních prozánětlivých cytokinů. Indukuje tvorbu dalších prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, IFN-γ ad.) a proteinů akutní fáze, usnadňuje extravaskulární migraci a aktivuje funkci některých leukocytů. Monoklonální protilátky s vazbou zejména na membránově vázaný TNF-α blokují jeho funkci a indukují tak apoptózu aktivovaných leukocytů. Cílená blokáda TNF-α prokázala konzistentní účinnost v léčbě CD i UC.

Infliximab je chimérická intravenózně aplikovaná IgG protilátka s vysokou afinitou k volnému TNF-α a díky své podstatě je zatížena rizikem vzniku protilátek proti jejímu myšímu fragmentu (po 6 měsících léčby až v 50 % případů), jež mohou souviset se sekundární ztrátou odpovědi nebo vznikem alergické reakce. Infliximab je nejdéle používaným biologikem v léčbě IBD – do praxe byl zaveden v roce 1999 a je užíván i k léčbě ulcerózní kolitidy. Standardní indukční léčba spočívá v intravenózní aplikaci 5 mg/kg (obvykle do dávky 500 mg) 0., 2. a 6. týden. Udržovací léčba je poté podávána ve stejné dávce v intervalu 8 týdnů. Při intenzifikaci léčby se volí buď navýšení dávky na 10 mg/kg při zachování aplikačního intervalu 8 týdnů, nebo zkrácení intervalu na 6–4 týdny, případně kombinace obou postupů.

Adalimumab je humanizovaná subkutánně aplikovaná IgG protilátka s vysokou afinitou k volnému TNF-α. Výhodou je nízké riziko vzniku protilátek (< 1 %). Adalimumab byl pro léčbu CD schválen v roce 2007 a je užíván i v terapii ulcerózní kolitidy. Standardní indukční léčba adalimumabem spočívá v subkutánní aplikaci 160 mg v týdnu 0 a 80 mg ve 2. týdnu. Jako udržovací léčba je podáván subkutánní adalimumab v dávce 40 mg každých 14 dní. Intenzifikace léčby se provádí obvykle zkrácením intervalu aplikace na 7 dní.

Golimumab je humánní subkutánně podávaná monoklonální IgG protilátka proti TNF-α zatím schválená pouze pro pacienty s ulcerózní kolitidou a v léčbě CD se nepoužívá.

Biosimilární varianty infliximabu a adalimumabu jsou nové verze biologik se stejnou primární strukturou, ale s možnými drobnými odchylkami v terciární a kvarterní struktuře protilátek a přídavných látek. Proto je není možné označit za generika a jsou nazývány biosimilárními preparáty (biosimilars). Biosimilární varianta infliximabu je v České republice používána od roku 2014, adalimumabu od roku 2018. Dle dostupných dat zatím nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti a bezpečnosti biosimilárních léků ve srovnání s originálními biologiky. Za hlavní benefit zavedení biosimilárních biologik do praxe lze vnímat významný pokles ceny celé skupiny anti-TNF-α biologik umožňující léčbu většího množství nemocných.

Antiadhezivní biologika

Natalizumab je humanizovaná intravenózně aplikovaná monoklonální IgG protilátka proti integrinům α4β1 a α4β7, které se vyskytují jak v trávicím traktu, tak v centrálním nervovém systému. Natalizumab prokázal v randomizovaných studiích svoji účinnost v léčbě aktivní CD, ale vzhledem k výskytu letální progresivní multifokální leukoencefalopatie (PMLE) u 3 nemocných je schválen pouze k léčbě roztroušené sklerózy.

Vedolizumab je humanizovaná intravenózně aplikovaná monoklonální IgG protilátka zaměřená selektivně proti leukocytárnímu integrinu α4β7 a zabraňující jak interakci s adhezinem MadCAM-1 na střevních endoteliích, tak i migraci aktivovaných leukocytů do střevní stěny. Jde tedy vlastně o selektivního nástupce natalizumabu bez vlivu na funkci lymfocytů v centrálním nervovém systému a bez rizika vzniku PMLE. Výhodou vedolizumabu je jeho výborný bezpečností profil srovnatelný s placebem a nízké riziko sekundární ztráty odpovědi. Pro svoji bezpečnost je možnou alternativou anti-TNF-α biologik u nemocných se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Často je také využíván až po selhání anti-TNF-α biologik. Za nevýhodu lze považovat často pomalý nástup účinku zejména u nemocných s CD a vzhledem k selektivnímu působení omezený vliv na extraintestinální manifestace a fistulující formy onemocnění. Pro léčbu CD a ulcerózní kolitidy v České republice je vedolizumab k dispozici od roku 2016. Doporučená indukční léčba vedolizumabem znamená intravenózní podání v dávce 300 mg v 0., 2. a 6. týdnu. U nemocných CD lze při pouze částečném efektu zvážit podání stejné dávky ještě v 10. týdnu. Udržovací léčba je podávána ve stejné dávce 300 mg intravenózně v intervalu 8 týdnů. Při potřebě intenzifikace léčby se interval aplikace zkracuje na 4 týdny.

Blokátory cytokinů IL-12 a IL-23

Ustekinumab je humánní protilátka proti podjednotce společné cytokinům IL-12 a IL-23 a brání tak jejich navázání na receptory imunokompetentních buněk. Tím se blokují patofyziologické funkce IL-12 i IL-23 včetně aktivace T lymfocytů. Ustekinumab je prokazatelně účinný u nemocných s CD s velmi příznivým bezpečnostním profilem srovnatelným s placebem. Je možným biologikem první volby nebo po selhání anti-TNF-α biologik u nemocných s CD. Za velmi vhodné pro jeho indikaci jsou považováni nemocní s kožními komorbiditami nebo paradoxní psoriázou a psoriaziformními projevy na anti-TNF-α léčbě. Ustekinumab je již řadu let používán v léčbě psoriázy a v České republice je k léčbě CD k dispozici od roku 2017. Pro léčbu ulcerózní kolitidy zatím schválen není. Indukční léčba ustekinumabem spočívá v jednorázové intravenózní aplikaci dle hmotnosti pacienta (260 mg při hmotnosti do 55 kg, 390 mg při hmotnosti 55–85 kg a 520 mg při hmotnosti nad 85 kg) a poté v subkutánní aplikaci 90 mg v 8. týdnu. Udržovací léčba je aplikována subkutánně, v jednotné dávce 90 mg v intervalu 8 či 12 týdnů dle klinického stavu nemocného.

Komplikace biologické léčby

Biologická léčba je provázena různými formami méně závažných i závažných komplikací.

Alergické reakce se vyskytují zejména u chimérických protilátek (tedy infliximabu) a lze je rozdělit na časné (akutní, infuzní) a pozdní. Časné vznikají během infuze nebo těsně po ní a mají polymorfní projevy (exantém, dechová tíseň až dušnost, nauzea až zvracení, hemodynamická nestabilita a anafylaktický šok). Infuze musí být ihned přerušena, jsou podávány krystaloidy, kortikoidy a antihistaminika. Při lehce probíhajících reakcích je možné v léčbě pokračovat, závažnější reakce jsou důvodem k ukončení léčby. Pozdní reakce jsou vzácné, projevují se až 2 týdny po aplikaci myalgiemi, únavou, horečkou a exantémem a jsou důvodem ukončení terapie daným preparátem. V případě, že je léčba infliximabem efektivní a je ukončena z důvodu alergie, je nejobvyklejším postupem změna na humánní adalimumab.

Infekční komplikace poměrně často komplikují anti-TNF-α léčbu a toto riziko dále stoupá při současném podávání kortikoidů a imunosuprese. Nejčastěji se vyskytují pneumokokové, herpetické a mykotické infekce, častější jsou také infekty dýchacích cest a kožní infekce, naštěstí vzácně dochází k reaktivaci latentní tuberkulózy. Riziko při léčbě vedolizumabem a ustekinumabem je srovnatelné s placebem.

Kožní komplikace jsou relativně časté – kromě zmíněných kožních infekcí se při léčbě anti-TNF-α vyskytují paradoxní psoriaziformní projevy nebo relaps již známé psoriázy (paradoxní proto, že anti-TNF-α biologika jsou úspěšně používaná i v léčbě psoriázy). Změna na jiný anti-TNF-α preparát obvykle není účinná a je nutné změnit třídu biologika – jako nejvýhodnější se v této situaci jeví ustekinumab.

Indukované autoimunitní onemocnění je naštěstí velmi vzácné a jeho nejčastější podobou je polékový lupus erythematodes. Při tom po anti-TNF-α léčbě dochází běžně (až u 50 % nemocných) k asymptomatické indukci tvorby některých autoprotilátek (anti-dsDNA, ANA a jiných).

Riziko maligního onemocnění je při anti-TNF-α léčbě naštěstí velmi nízké. Vyšší se zdá být riziko maligního melanomu a nehodgkinského lymfomu (včetně velmi vzácného a fatálního hepatosplenického T lymfomu vyskytujícího se zejména u mladých mužů na kombinované terapii anti-TNF-α a thiopuriny). Zatím nejsou signály, že by byla léčba vedolizumabem či ustekinumabem spojena s vyšším rizikem malignity, proto jsou pravděpodobně výhodnější u rizikových nemocných (například s anamnézou nádorového onemocnění).

Biologická léčba během gravidity a laktace

Aplikace anti-TNF-α biologik je v indikovaných případech možná i během gravidity, a je ji dokonce možné v graviditě zahájit. Ve III. trimestru dochází k aktivnímu transportu IgG protilátek, a tedy i biologika do fetálního oběhu, a proto je vhodné léčbu v tomto období přerušit. V případě vysokého rizika relapsu se však v léčbě u některých nemocných pokračuje až do porodu. U takových novorozenců se v případě nutnosti vakcinace živou vakcínou do prvních 6 měsíců života doporučuje odběr sérové hladiny biologika nebo očkování odložit. Kojení není vzhledem k minimálnímu přestupu biologik do mateřského mléka omezováno.

S použitím vedolizumabu a ustekinumabu v graviditě jsou zatím limitované zkušenosti, riziko poškození plodu sice zatím nebylo prokázáno, ale jsou potřebná další data.

Doporučená literatura:

---