Aktuální možnosti medikamentózní léčby mLUTS

Datum publikace: 7. 1. 2016

Souhrn

Symptomy dolních močových cest jsou běžným problémem stárnoucí populace, který ovlivňuje kvalitu života pacientů s mnoha dalšími konsekvencemi. Tento soubor potíží má multifaktoriální etiologii a ve farmakologické léčbě je používána řada preparátů. Článek shrnuje současné možnosti farmakologické léčby symptomů dolních močových cest u mužů. Je uveden přehled používaných skupin léčiv – α-blokátory, inhibitory 5α-reduktázy, inhibitory fosfodiesterázy 5, antimuskarinové preparáty a nově i agonisté beta3-adrenergních receptorů. Práce diskutuje i léčbu kombinacemi jednotlivých lékových skupin a méně častá nebo experimentální léčiva.

Klíčová slova: benigní hyperplazie prostaty, symptomy dolních močových cest, medikamentózní léčba, kombinovaná léčba.

Úvod

Benigní hyperplazie prostaty (BHP), známá také jako „zvětšená prostata“, je chronické onemocnění starších mužů, obvykle spojené se symptomy dolních močových cest (LUTS, lower urinary tract symptoms)⁽¹⁾. Symptomy dolních močových cest jsou obvykle děleny na uskladňovací, mikční a postmikční⁽²⁾. Jsou spojeny s věkem a se stárnutím populace se zvětšuje význam i dopady těchto potíží. Původní pohled na LUTS, kdy se u mužů předpokládaly pouze potíže v souvislosti s BHP a hyperaktivní močový měchýř (overactive bladder, OAB) byl naopak chápán jako čistě ženské onemocnění, je již přežitý⁽³⁾. Ukazuje se, že ne všechny LUTS u starších mužů jsou nutně způsobeny jen BHP a svou roli může hrát hyperaktivita detruzoru močového měchýře (OAB) či ledviny (nykturie)⁽⁴⁾. Tyto změny v chápání LUTS jsou již zahrnuty v aktuálních doporučeních EAU (Guidelines of European Association of Urology)⁽⁵⁾.

Obecně mohou být LUTS způsobeny celou řadou příčin – mimo BPH například detruzorovou hyperaktivitou (overactive bladder, OAB), hypoaktivitou detruzoru, stejně jako strukturálními nebo funkčními abnormalitami močového traktu. Přehled nejčastějších příčin mLUTS je uveden v tabulce 1 a je běžné, že se tyto příčiny u jednoho pacienta kombinují. I když se jedná o nezhoubné onemocnění, jde často o onemocnění progresivní, vedoucí ke komplikacím a významnému ovlivnění kvality života, jako jsou akutní retence (AR) nebo nutnost operačního řešení⁽⁶⁾.

Nelze opominout ani význam samotného pojmu BHP, který je velmi často používaný pro „potíže s močením při zvětšené prostatě“. Toto není zcela správný náhled na definici BHP – jde pouze o histologicky prokázanou stromální a glandulární hypertrofii především v tranzitorní zóně prostaty, která nemusí být vždy spojena s LUTS. Lepší by bylo použití termínů užívaných spíše v zahraničí – BPE (benign prostatic enlargement, benigní zvětšení prostaty), BPO (benign prostatic obstruction, benigní prostatická obstrukce) nebo BOO (bladder outlet obstruction, obstrukce hrdla močového měchýře). Nejpřesněji vystihuje podstatu těchto potíží termín BHP/LUTS či mLUTS (male LUTS, mužské LUTS).

Tabulka 1.: Možné příčiny mLUTS

Aktuální možnosti farmakologické léčby mLUTS

Jsou-li vyloučeny všechny příčiny, které je nutné řešit chirurgicky, a pomineme-li sledování, je nejčastějším přístupem medikamentózní léčba. K lékům první volby patří α-blokátory (antagonisté α-adrenoreceptorů) a inhibitory 5α-reduktázy (5ARi). Výsledky studií z poslední doby⁽⁷⁾ ukazují, že největší benefit pro pacienty poskytuje kombinovaná léčba (α-blokátory pro rychlou úlevu od potíží a 5ARi pro dlouhodobé snížení rizika progrese či komplikace při mLUTS). Stále častější je použití anticholinergik v kombinaci s α-blokátory k potlačení iritačních příznaků při mLUTS a u pacientů s erektilní dysfunkcí (ED) inhibitorů fosfodiesterázy 5 (iPDE5). Nelze opominout pacienty velmi oblíbená fytoterapeutika.

Fytoterapie

O účinnosti fytoterapie, i když je k dispozici nejdelší dobu, existuje málo kvalitních a ověřených dat ze studií. Efekt fytopreparátů často bývá významně ovlivněný očekáváním pacienta, např. pod vlivem reklamy (placebo efekt). Pro část pacientů je ovšem fytoterapie atraktivní alternativou konvenční medicíny. Důvodem je snadné zakoupení léků bez nutnosti návštěvy lékaře, vliv reklamy a také to, že jsou vnímány jako „přírodní“ látky, které jsou zdravější a bez škodlivých účinků. Nejčastěji používané fytopreparáty (samostatně i v kombinaci) u mLUTS jsou uvedeny v tabulce 2. Fytopreparáty jsou vyráběny z kořenů, semen, pylu, kůry nebo plodů a k aktivním složkám těchto rostlinných extraktů patří fytosteroly, fytoestrogeny, terpenoidy, mastné kyseliny, lecitiny, rostlinné oleje, polysacharidy a flavonoidy⁽⁸⁾. Studie hodnotící jejich účinek jsou většinou malé, špatně reprodukovatelné a s rozporuplnými výsledky. V poslední době se objevují i práce, které jejich účinek popírají, jako např. u preparátů trpasličí palmy⁽⁹⁾. Proto je doporučení EAU k fytoterapii bez jasného vyjádření⁽⁵⁾ a fytoterapie by měla být používána jen u pacientů s mírným stupněm mLUTS (International Prostate Symptom Score [IPSS] < 7).

Tabulka 2.: Nejčastěji používané extrakty léčivých rostlin ve fytopreparátech

Antagonisté α-adrenergních receptorů (α-blokátory)

Mužská prostata i uretra obsahují α₁-adrenergní receptory (nejčastěji subtyp α_1A), které ovlivňují kontrakci hladké svaloviny v oblasti prostatické uretry a hrdla močového měchýře^{(10, 11)}. Proto se dříve předpokládalo, že alfa-blokátory inhibují efekt endogenně produkovaného noradrenalinu na buňky hladké svaloviny a tím i snížení tonu prostaty a následně zlepšení dynamických parametrů močení⁽¹²⁾. Bylo ale prokázáno, že α-blokátory mají jen malý efekt na urodynamicky definovanou rezistenci hrdla močového měchýře (bladder outlet resistance)⁽¹³⁾ a zlepšení LUTS při léčbě má jen velmi slabou korelaci s obstrukcí⁽¹⁴⁾.

Obecně mají α-blokátory rychlý nástup účinku (hodiny až dny) a v placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno snížení IPSS až o 35–40 % a zvýšení maximálního proudu moči (Q_max) asi o 20–25 %^{(15, 16)}. Proto jsou α-blokátory často používány jako léčba první volby. Jejich nevýhodou je, že nesnižují velikost prostaty a nezastavují progresi BHP, a tím pádem ani riziko močové retence nebo nutnost operačního řešení. Průměrně je doba účinnosti alfa-blokátorů kolem čtyř let⁽¹⁷⁾.

Pro léčbu mLUTS je k dispozici několik typů α-blokátorů (tabulka č. 3). Alfuzosin, doxazosin a terazosin nejsou oproti poslední generaci α-blokátorů (tamsulosin a silodosin) subtypově selektivní. Tamsulosin vykazuje vyšší afinitu k α_1A- a α_1D- než k α_1B-adrenoreceptorům, silodosin je vysoce selektivní pro α_1A-adrenoreceptory⁽¹⁷⁾. Existuje ještě další selektivní α-blokátor – naftopidil, který má selektivitu 3× vyšší pro α_1D- než α_1A-adrenoreceptory. Pro léčbu je schválený pouze v Japonsku a Koreji⁽¹⁸⁾. Při adekvátním dávkování mají všechny α-blokátory podobný účinek, ale rozdílná je jejich tolerance pacienty. Svou roli tu hraje pravděpodobně receptorová selektivita⁽¹²⁾.

Tabulka 3.: Přehled dostupných α-blokátorů

* DDD – doporučená denní dávka, uvedeny formy s řízeným nebo prodlouženým uvolňováním účinné látky, užívání 1× denně

+ dostupný jen v Japonsku a Koreji

K nejčastějším nežádoucím účinkům α-blokátorů patří celková slabost, závratě, bolest hlavy a ortostatická hypertenze (vzhledem k α-receptorům lokalizovaným mimo prostatu – například v cévách nebo v jiných buňkách hladké svaloviny). Nejlepší tolerance a bezpečnostní profil je u tamsulosinu a silodosinu vzhledem k jejich vysoké afinitě k α_1A-adrenoreceptorům. Ortostatická hypotenze je častější u první generace α-blokátorů (doxazosinu a terazosinu) pro jejich výraznější ovlivnění periferního cévního systému (nejsou jen „uroselektivní“) a stále se používají i na léčbu arteriální hypertenze⁽¹⁹⁾. Proto je u nich doporučována titrace úvodní dávky pro minimalizování vedlejších negativních účinků. Pacienty je nutné také upozornit na nežádoucí sexuální účinky. Nejčastější je retrográdní ejakulace, která se vyskytuje hlavně u tamsulosinu a silodosinu. Retrográdní ejakulace se po vysazení medikace upravuje a pouze 1,3 % pacientů léčbu z tohoto důvodu přerušilo^{(20, 21)}.

Při léčbě α-blokátory je vhodné informovat pacienty o riziku tzv. „syndromu vlající duhovky“ (IFIS, intraoperative floppy iris syndrome), který byl popsán poprvé v roce 2005 v souvislosti s tamsulosinem⁽²²⁾. Tento syndrom je charakterizován triádou příznaků (vlání duhovky, prolaps duhovky do vstupních incizí a progresivní zužování zornice), které mohou komplikovat průběh operace katarakty. Dle zahraniční literatury způsobují tento syndrom celkově podávané léky s podílem blokátorů α₁-adrenergních receptorů, nejčastěji je pozorován u tamsulosinu. Bohužel dosud není jasné, zda má vůbec smysl vysazovat α-blokátory před operací katarakty^{(23, 24)}.

Inhibitory 5α-reduktázy (5ARi)

Efekt androgenů na prostatu je zprostředkován hormonem dihydrotestosteronem (DHT), klíčovou roli ve vývoji i růstu prostaty (25). DHT jako účinější forma je konvertován z testosteronu 5α-reduktázou, steroidním enzymem vázaným v buněčném jádru. Existují dvě izoformy 5AR – typ 1 a 2, větší aktivitu v prostatě má typ 2. Ke klinickému použití jsou k dispozici dva 5ARi – finasterid a dutasterid. Finasterid inhibuje jen typ 2, zatímco dutasterid oba typy. Význam této duální inhibice je však stále nejasný.

5ARi způsobují apoptózu prostatických epiteliálních buněk, což po 6–12 měsících léčby vede ke zmenšení objemu prostaty (v průměru o 15–25 %) a hladiny cirkulujícího prostatického specifického antigenu (PSA) až o 50 %^(26–28). Obecně je možné u 5ARi po 2–4leté léčbě pozorovat snížení IPSS o 15–30 % a zvýšení Q_max o 1,5–2 ml/s u pacientů s mLUTS⁽⁵⁾. Při porovnání dlouhodobých výsledků se ukazuje, že 5ARi jsou u symptomatických mužů s mLUTS v porovnání s tamsulosinem minimálně stejně nebo i více účinné⁽²⁹⁾. Velmi důležité je, že u 5ARi bylo prokázáno nejen zlepšení IPSS a Q_max, ale také, na rozdíl od alfa-blokátorů, významné snížení rizika progrese BHP, akutní retence moči i nutnosti operace pro mLUTS^{(29, 30)}.

5ARi jsou celkem dobře tolerovány s minimálními nežádoucími účinky. Mezi nejčastější patří sexuální dysfunkce (snížené libido, erektilní dysfunkce, méně často poruchy ejakulace)⁽³¹⁾. V průběhu léčby se však tyto nežádoucí účinky významně snižují⁽³²⁾.

Vzhledem k výše uvedenému je léčba 5ARi doporučovaná u mužů s mLUTS a zvětšenou prostatou, ale pro pomalý nástup účinku je nutné předpokládat léčbu v řádu měsíců až roků. Je také vhodné v rámci časné detekce karcinomu prostaty brát v potaz jejich vliv na snížení PSA.

Zajímavá jsou zjištění ze studií PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) a REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Event), kdy u obou 5ARi bylo prokázáno snížení incidence karcinomu prostaty – ve studii PCPT o 24,8 % a ve studii REDUCE o 22,8 %. Tyto výsledky ale byly u finasteridu i dutasteridu limitovány pro karcinomy prostaty s Gleasonovým skórem (GS) 6 a nižším, u nádorů s GS 8–10 byla incidence vyšší u obou 5ARi, což je připisováno spíše zavádějícím faktorům („confoudings factor“) než skutečnému nárůstu incidence agresivních tumorů ^(33–35).

Antagonisté muskarinových receptorů (anticholinergika, parasympatolytika)

Dle současných poznatků nesouvisí projevy mLUTS jen se „zvětšenou prostatou“, ale podíl mohou mít i symptomy OAB – např. frekventní mikce, urgence a inkontinence⁽³⁾. Proto už není použití anticholinergik doporučováno jako v minulosti hlavně ženám, ale je nyní čím dál častější u mužů s mLUTS s převažujícími symptomy OAB⁽⁴⁾. Detruzor močového měchýře je inervován parasympatickým systémem, kde je hlavním neurotransmiterem acetylcholin, který stimuluje muskarinové receptory (M-receptory) v hladké svalovině detruzoru. Tyto M-receptory (subtypy M1–5) jsou přítomny nejen v urotelových buňkách močového měchýře (převládají subtypy M2 a M3), ale i v epitelu slinných žláz a v buňkách periferního nervového systému. Proto mají v poslední době své místo i léky ovlivňující muskarinové receptory detruzoru močového měchýře, tzv. antimuskarinika (anticholinergika). Většina používaných preparátů (zvláště 2. generace, více selektivní na subtyp M2 a M3) má prodloužené uvolňování účinné látky (prolonged či extended release, ER či PR) nebo řízené uvolňování léčivé látky (modified release, MR), kdy v obou případech stačí užívání jednou denně. Přehled používaných anticholinergik je uveden v tabulce č. 4. Bohužel častým problémem, a to i při dobrém efektu léčby, jsou nežádoucí účinky (hlavně sucho v ústech a zácpa), pro které je nutné tuto medikaci vysadit.

Aktuálně je hlavní těžiště jejich použití v kombinační léčbě s α-blokátory, proto jsou další informace uvedeny dále v textu.

Tabulka 4.: Standardně používaná anticholinergika v ČR

* není k dispozici v ČR

Alternativou anticholinergik jsou nově agonisté β₃-adrenergních receptorů. Beta3-adrenoreceptory jsou dominantní skupinou beta-receptorů v hladké svalovině detruzoru a jejich stimulace spouští její relaxaci.

Zástupci této skupiny jsou mirabegron a solabegron, dostupný v ČR je od roku 2014 pouze mirabegron (v Japonsku byl k dispozici již v roce 2011). Jde o periferně působícího agonistu adrenergních β₃-receptorů, který působí relaxaci svalových vláken detruzoru a příznivě ovlivňuje kapacitu i komplianci močového měchýře⁽³⁶⁾. Vzhledem k vysoké selektivitě k β₃-receptorům má minimální výskyt nežádoucích účinků oproti jiným méně selektivním β-mimetikům⁽³⁷⁾.

Data dostupných studií ukazují, že mirabegron snižuje frekvenci močení i počet epizod inkontinence ve srovnání s placebem. Ve srovnání s anticholinergiky zvyšují β₃-agonisté kapacitu močového měchýře bez ovlivnění mikčního tlaku či postmikčního rezidua⁽³⁸⁾. Byla prokázána srovnatelná účinnost s antimuskariniky⁽³⁹⁾ a také výborná snášenlivost mirabegronu s minimem nežádoucích účinků srovnatelných s placebem⁽⁴⁰⁾. Byla již provedena i studie, která neprokázala vliv mirabegronu u mužů s mLUTS na urodynamické parametry (Q_max a p_det/Q_max – detruzorový tlak při Q_max)⁽⁴¹⁾.

Proto se mirabegron jeví jako slibná alternativa léčby symptomů OAB, kdy při účinnosti srovnatelné s anticholinergiky má výrazně nižší výskyt nežádoucích účinků (zvláště sucho v ústech), pro které byli pacienti často nuceni léčbu antimuskariniky přerušit⁽⁴²⁾. Byly ale popsán výskyty hypertenze, infekce močových cest, bolesti hlavy a nazofaryngitida. Studie účinnosti mirabegronu v souvislosti s LUTS dosud nejsou k dispozici, nicméně evropská doporučení připouští použití u mužů se středními až těžkými LUTS s převládající jímací složkou. 


Inhibitory fosfodiesterázy 5

K léčbě erektilní dysfunkce (ED) jsou k dispozici čtyři iPDE5 – sildenafil, vardenafil, tadalafil a nově i avanafil. Mechanismus jejich účinku u ED je známý, ale ukazuje se, že může hrát roli i v oblasti mLUTS (v prostatě i močovém měchýři). iPDE5 zde zvyšují koncentraci a prodlužují účinek intracelulárního cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), což vede ke snížení tonu hladkých svalů detruzoru, prostaty a uretry a tím i ke zmírnění symptomů mLUTS^{(43, 44)}. Roli může mít i vliv vazodilatace močového měchýře zlepšující jeho ischemii a tím i snižující hyperaktivitu detruzoru, kterou může tato ischemie vyvolávat⁽⁴⁵⁾. Toto bylo potvrzeno u pacientů s ED léčených sildenafilem, kde iPDE5 ovlivnily i konkomitantní mLUTS, a to nezávisle na zlepšení erektilní funkce^{(46, 47)}. Další randomizované studie ukázaly, že všechny iPDE5 vedou ke klinicky jasnému zlepšení mLUTS (zlepšení IPSS o 17–35 %), ale ve většině případů ne ke zlepšení proudu moči či postmikčního rezidua⁽⁵⁾.

V současné době patří použití iPDE5 u mLUTS k nejnovějšímu typu léčby s velkou výhodou u pacientů s ED, nicméně zatím ještě chybí dlouhodobější data. Významně může použití iPDE5 v léčbě M-LUTS ovlivnit také i cena léčby – v ČR jsou iPDE5 plně hrazeny pacienty.

Možnosti kombinované léčby mLUTS

Dalším logickým krokem léčby mLUTS bylo ověření, zda by mohla mít kombinace různých skupin léků synergický efekt a tím i vyšší účinek léčby. V této problematice byla provedena řada studií. Nejvíce doporučovanou i ověřenou kombinací je α-blokátor s 5ARi, ale dle typu potíží pacienta jsou doporučovány i kombinace α-blokátoru s anticholinergikem nebo iPDE5.

α-blokátor a 5ARi

Jsou známy výsledky již z 5 studií (tab č. 5), kdy ve čtyřech byla použita kombinace α-blokátoru s finasteridem a v jedné, zatím poslední, s dutasteridem (CombAT). Předpokládalo se, že α-blokátory spolu s 5ARi by mohly při společném užívání poskytovat jak rychlou úlevu od potíží, tak i dlouhodobou prevenci progrese BHP, včetně snížení rizika AR i nutnosti operační léčby pro BHP.

Tabulka 5.: Studie kombinované léčby (KL) α-blokátorů s 5ARi

Z – začátek studie, P – placebo, A – α-blokátor, TER – terazosin, ALF – alfuzosin, DOX – doxazosin, TAM – tamsulosin, FIN – finasterid, DUT – dutasterid
VA-COOP – Veteran Affairs Cooperative Study
ALFIN – Alfuzosin, Finasteride, and Combination in the Treatment of Benign Prostatis Hyperplasia
PREDICT – Prospective European Doxazosin and Combination Therapy
MTOPS – Medical Therapy of Prostatic Symptoms
CombAT – Combination of Avodart and Tamsulosin

Zatímco u prvních 3 studií (VA-COOP, ALFIN a PREDICT) nebyl prokázán benefit kombinované léčby oproti samotnému α-blokátoru, u dalších (MTOPS a CombAT) již ano. Hlavní roli zde měla délka jednotlivých studií, kdy účinnost KL byla prokázána minimálně po jednom roce⁽⁴⁸⁾.

Studie MTOPS prokázala, že během 4,5 roku byla významně nižší progrese BHP, riziko AR i nutnost indikace operační léčby pro BHP u kombinace doxazosinu s finasteridem než u samotné monoterapie těmito léky. Riziko klinické progrese u KL bylo nižší o 66 % oproti placebu, o 34 % ve srovnání s finasteridem a 39 % oproti doxazosinu. Také výskyt AR i nutnosti operace byl nižší u KL (81 % a 67 %) i finasteridu (68 % a 64 %), zatímco jen u samotného doxazosinu byly výsledky srovnatelné s placebem. Kombinovaná léčba ukázala také signifikantně lepší výsledky proti samotnému doxazosinu a finasteridu⁽⁴⁹⁾.

Do studie CombAT byli zařazeni muži s vysokým rizikem progrese (objem prostaty větší než 30 ml a PSA větší než 1,5 ng/ml) a středně závažnými až závažnými symptomy mLUTS. Dle výsledků bylo prokázáno snížení rizika AR (67,6 %) i nutnosti operace (70,6 %) u KL oproti tamsulosinu, zatímco ve srovnání s dutasteridem byl statisticky významný rozdíl jen u nutnosti chirurgického řešení (snížení o 31,1 %). KL byla signifikantně lepší i při hodnocení snížení rizika klinické progrese (44,1 % vs. tamsulosin a 31,2 % vs. dutasterid). Kombinovaná léčba prokázala i jasně lepší výsledky u IPSS – oproti dutasteridu po 3 měsících a oproti tamsulosinu po 9 měsících. Nežádoucí účinky pozorované v průběhu KL byly typické pro α-blokátory i 5ARi a ve studiích CombAT a MTOPS byly vyšší než u samotné monoterapie⁽⁵⁰⁾.

Kombinovaná léčba má smysl, pokud trvá déle než 1 rok, a nejvíce z ní profitují pacienti s vysokým rizikem progrese BHP a s prostatou větší než 30–40 ml⁽⁴⁸⁾. Tato zjištění jsou zahrnuta i celosvětově ve všech významných doporučeních (guidelines), kdy dlouhodobá kombinovaná léčba α-blokátory s 5ARi je doporučována pro pacienty s mLUTS při PSA > 1,5–2,0 ng/ml a objemem prostaty > 30–40 ml.

Význam KL je v současné době jasný, ale menší pozornost se věnuje tomu, kdy je třeba s touto léčbou začít. Ukazuje se, že poměrně dlouhou dobu „zažitý“ postup „alfa-blokátor → kombinovaná léčba → operace“ nemusí být pro pacienta nejvýhodnější a může vést k progresi onemocnění či operační léčbě (kde by to při včasném nasazení KL s velkou pravděpodobností nebylo nutné). Například dle studie publikované v roce 2009⁽⁵¹⁾ pozdější přidání 5ARi k α-blokátoru vedlo každých 30 dní k průměrnému zvyšování původní pravděpodobnosti rizika klinické progrese o 21,1%, AR o 18,6 % a nutnosti operace o 26,7 %. I dle studie CONDUCT vedlo zahájení léčby kombinací dutasteridu s tamsulosinem k rychlému a trvalému zlepšení symptomů i nižšímu riziku progrese BPH u mužů se středně těžkými mLUTS oproti pozornému vyčkávání se zahájením léčby tamsulosinem, pokud nedošlo ke zmírnění potíží. Proto není třeba u indikovaných pacientů se zahájením KL váhat⁽⁵²⁾.

Možnost vysazení α-blokátoru či 5ARi z KL se v současné době nedoporučuje, protože nejsou k dispozici studie s kvalitním designem, počtem pacientů i dostatečně dlouhým sledováním.

α-blokátor a anticholinergikum

Jak již bylo uvedeno výše, kombinace α-blokátoru s anticholinergikem je stále populárnější. Ovlivňuje α-adrenoreceptory i muskarinové receptory (typ M2 a M3) v dolním močovém traktu, což vede k synergickému efektu na mLUTS.

V publikovaných studiích kombinace α-blokátoru s anticholinergikem byly použity hlavně tolterodin, oxybutin, propiverin a solifenacin. K dispozici jsou aktuálně výsledky 9 randomizovaných dvojitě slepých studií⁽⁵⁾, které prokázaly jasný benefit léčby anticholinergiky v kombinaci s α-blokátory u mužů s mLUTS se symptomy OAB a také vyšší efektivitu této kombinace než léčby samotným α-blokátorem. Kombinační léčba měla vliv hlavně na snížení četnosti močení a nykturie ve srovnání s alfa-blokátorem či placebem a bylo prokázáno také snížení počtu epizod urgentní inkontinence a zvýšená kvalita života⁽⁵³⁾.

Účinná je tzv. „add-on“ strategie, kdy je anticholinergikum léčebnou možností u pacientů, kde i po nasazení α-blokátoru perzistují urgentní symptomy mLUTS⁽⁵⁴⁾.

Nebyly potvrzeny ani původní obavy z akutní retence či zvýšení postmikčního rezidua u mužů s mLUTS při použití anticholinergik⁽⁵³⁾. Proto jsou anticholinergika samotná, či lépe v kombinaci s α-blokátorem, bezpečnou a efektivní léčbou u pacientů s mLUTS a projevy OAB. Jen u pacientů s klinicky významnou obstrukcí by mělo být jejich užívání opatrné.

Kombinace iPDE5 s α-blokátorem, 5ARi

K dispozici jsou pouze omezené informace o možné kombinované léčbě iPDE5 s α-blokátorem. Existují jen menší a krátkodobé pilotní studie se sildenafilem a tadalafilem. Dle publikované metaanalýzy⁽⁵⁵⁾ těchto studií mají iPDE5 efekt na mLUTS i v kombinaci s α-blokátorem a kombinační léčba v porovnání se samotným α-blokátorem zlepšuje močový proud. Jako nejlepší kandidáti pro tuto KL se jeví mladší muži s nízkým BMI a závažnými mLUTS.

V roce 2014 již byla publikována studie kombinace 5ARi s iPDE5 (finasterid s tadalafilem 5 mg), která prokázala signifikantní změny v IPSS oproti samotnému finasteridu (s placebem)⁽⁵⁶⁾.

Nicméně skutečná úloha iPDE5 v KL s α-blokátory, 5ARi či jinými potenciálními skupinami léčiv se ještě musí určit.

Další možnosti kombinované léčby

Studie s dalšími možnostmi KL – např. s fytopreparáty, protizánětlivými léky, statiny, antihypertenzivy či například 5ARi s antimuskariniky – jsou stále ve stadiu experimentů a s malými počty pacientů⁽⁴⁸⁾. Proto aktuálně není možné do běžné klinické praxe doporučit žádné jiné možnosti kombinované léčby.

Budoucí perspektivy léčby mLUTS

Další potenciální léky pro léčbu mLUTS byly hodnoceny v experimentálních a některé i v klinických studiích II. a III. fáze – přehled je uveden v tabulce č. 6.

Tabulka 6.: Přehled možné budoucí léčby mLUTS

 LHRH (LH-releasing hormone, hormon uvolňující luteinizační hormon)

Analoga receptorů vitaminu D3

Receptory pro vitamin D3 (cholekaciferol) jsou v uretře, prostatě a močovém měchýři⁽⁵⁷⁾. Elokalcitol (agonista těchto receptorů) snižuje proliferaci a indukuje apoptózu buněk v prostatě, v močovém měchýři i uretře, má také protizánětlivé účinky – inhibicí cyklooxygenázy (COX2) a nukleárního faktoru kappa B (NF-kB)⁽⁵⁸⁾. U pacientů s BHP byl elokalcitol schopen zpomalit růst prostaty, ale neovlivnil zvýšení Q_max⁽⁵⁹⁾. Zatím nejsou k dispozici jiné studie prokazující účinnost elokalcitolu u mLUTS, jen u žen s OAB bylo zjištěno snížení počtu inkontinentních epizod⁽⁶⁰⁾.

Protizánětlivé léky

Zánět má s velkou pravděpodobností vliv na růst prostaty i mLUTS⁽⁶¹⁾. Například v retrospektivní analýze 1700 pacientů s BHP byla prokázána korelace mezi chronickým zánětem a objemem prostaty⁽⁶²⁾ a také je spojen s vyšší pravděpodobností klinické progrese i AR⁽⁶³⁾. Hlavní vliv zde mají pravděpodobně prostaglandiny a tromboxany syntetizované pomocí COX-2 a jejich vyšší výskyt může působit na hypertrofii i hyperaktivitu detruzoru močového měchýře⁽⁶⁴⁾. Existují však zatím jen menší studie zaměřené na vliv inhibitorů COX-2 samotných (flavocoxid) či v kombinaci (rofecoxib + finasterid, tenoxicam + doxazosin) na mLUTS. Jistý vliv na zlepšení IPSS, Q_max či symptomů OAB je třeba brát s rezervou vzhledem k malému počtu pacientů ve studiích. Bohužel neprobíhá žádná větší studie, která by mohla tato data potvrdit^(66–67).

Hormonální léčba

Antiandrogeny a agonisté LHRH jsou používány hlavně při léčbě karcinomu prostaty a pro jejich nežádoucí účinky (chemická kastrace) není možné uvažovat o léčbě mLUTS. Na druhou stranu u LHRH antagonistů, které mohou vést jen k menšímu stupni suprese testosteronu a tím i minimalizování vedlejších účinků, lze tuto aplikaci zvážit⁽⁶⁸⁾. Například intramuskulání aplikace cetorelixu (antagonista LHRH) vedla k 6měsíčnímu snížení IPSS skóre, i když testosteron byl během několika týdnů zpět na původní hladině⁽⁶⁹⁾. Další studie III. fáze tyto výsledky nepotvrdily⁽⁷⁰⁾. Probíhají i studie s jinými LHRH antagonisty (teverelix, ozarelix, degarelix, elagolix), nicméně bez jasného prokázaného efektu na mLUTS⁽⁷¹⁾.

Kanabinoidy

Kanabinoidy jsou látky vyskytující se v přírodě pouze v rostlinách konopí (Cannabis), mezi nejznámější patří tetrahydrokanabinol (THC). Dostupné klinické studie vlivu kanabinoidů na mLUTS jsou pouze u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), kde vedly ke zlepšení urgencí, inkontinence i nykturie⁽⁷²⁾. Také v Cannabinoids in Multiple Sclerosis Study (CAMS) bylo prokázáno snížení počtu epizod inkontinence u D⁹-tetrahydrokanabinolu⁽⁷³⁾. Tyto výsledky u kanabinoidů jsou celkem slibné pro léčbu mLUTS, bohužel studie prokazující tento účinek nejsou k dispozici.

Další látky

U dalších na mLUTS potenciálně účinných látek (endotelin konvertující enzym, přechodné blokátory vaniloidních receptorů, inhibitory Rho-kinázy) existují data pouze ze zvířecích studií a bude nutné prokázat jejich účinnost i u lidské populace.

Injekční aplikace látek do prostaty

Botulotoxin (Btx)

Botulotoxin (Btx), produkovaný anaerobní bakterií Clostridium botulinum, je jedním z nejsilnějších přírodních toxinů. Působí blokádu uvolnění acetylcholinu na nervosvalové ploténce s následnou poruchou převodu impulzů na sval, čímž vzniká denervační syndrom svalu, do kterého byl botulotoxin aplikován. Existuje sedm typů toxinů, které se liší svým účinkem na proteiny v presynaptickém zakončení. V klinické praxi se používá již více než 30 let a nyní jsou dostupné preparáty botulotoxinu A a B. V současnosti jsou nejpoužívanější dva preparáty botulotoxinu A (Botox^® a Dysport^®). Btx je účinný lék pro mnoho klinických poruch spojených se zvýšenou aktivitou svalů a zvýšenou činností autonomního systému, zvláště v neurologii. V urologii je v současné době možné Btx používat u neurogenní hyperaktivity detruzoru a OAB, ale u dalších diagnóz včetně mLUTS je jeho indikace stále kontroverzní. V rámci léčby mLUTS aplikací botulotoxinu do prostaty proběhlo v posledních letech jen několik menších studií (a z toho jen jedna placebem kontrolovaná) u mužů, u nichž selhala medikamentózní léčba a kteří si nepřáli chirurgické řešení⁽⁷⁴⁾.

Zatím největší multicentrická placebem kontrolovaná studie účinnosti Btx u mužů s mLUTS byla publikována v roce 2013⁽⁷⁵⁾. Bohužel zde bylo pozorováno zlepšení symptomů mLUTS ve všech skupinách, včetně placeba.

NX-1207

NX-1207 je protein s předpokládanými proapoptotickými vlastnostmi. U psů a krys vedly intraprostatické injekce během 12 měsíců ke 40–47% zmenšení objemu prostaty. U mužů jsou k dispozici výsledky studií II. fáze, kdy intraprostatické injekce NX-1207 vedly ke snížení AUA (American Urological Association) symptomového skóre ve srovnání s finasteridem, a to bez významných nežádoucích účinků⁽⁷⁶⁾. K posouzení možností této léčby bude nutné počkat na výsledky probíhajících studií III. fáze.

PRX302

PRX302 je neaktivní prekurzor bakteriálního vysoce toxického cytolytického proteinu (protoxin), který je aktivován PSA⁽⁷⁷⁾. Jeho bezpečnost a účinnost byla zatím prokázána jen ve studiích I. a II. fáze⁽⁷⁸⁾, kdy byl po aplikaci do prostaty pozorován 30% pokles IPSS u 67–73 % pacientů po 3 měsících a 64–67 % po roce. Nežádoucí účinky byly minimální a přechodné, sexuální život nebyl ovlivněn. Také zde bude nutné ověření výsledků většími randomizovanými studiemi.

Závěr

Vzhledem k výše uvedenému, ale i novým poznatkům v patogenezi mLUTS dochází k velkým změnám v oblasti farmakologické terapie a také zvýšení významu této léčby oproti léčbě chirurgické, která bývá vyhrazena především pro muže s komplikovanou BHP nebo tam, kde farmakologická léčba již vyčerpala své možnosti.

Dle současných léčebných algoritmů jsou základními medikamenty pro léčbu mLUTS α-blokátory, inhibitory 5α-reduktázy, anticholinergika a aktuálně i inhibitory fosfodiesterázy 5 a beta3-mimetika – všechny v monoterapii nebo kombinaci. Stále více se klade důraz na včasné zahájení kombinované léčby (alfa-blokátor s 5ARi) a tzv. cílenou terapii („tailored therapy“) u pacientů i se symptomy OAB nebo ED.

Nicméně i přes dostupnost řady účinných preparátů a jejich kombinací stále existuje oprávněná snaha hledat nové preparáty s vyšší účinností a menším zastoupením nežádoucích účinku.

---