Tocilizumab v terapii těžkých případů COVID-19: V čem spočívá jeho potenciál a účinek?

Cytokinová bouře

Patogeneze onemocnění COVID-19 způsobeného novým typem koronaviru SARS-CoV-2 dosud není zcela objasněna. Poškození plicní tkáně a popřípadě i dalších orgánů je pravděpodobně způsobeno komplexní zánětlivou odpovědí organismu v rámci takzvané cytokinové bouře. Podobně jako u příbuzných typů koronavirů, jež v minulosti vyvolaly epidemie onemocnění SARS a MERS, zastávají důležitou úlohu určité prozánětlivé cytokiny, mezi něž se řadí například interleukiny IL-1ß, IL-6, IL-7, IL-10, dále tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a řada dalších. Právě zmíněné IL-1ß a IL-6 jsou s největší pravděpodobností zodpovědné za poruchu výměny plynů na alveolokapilární membráně, rozvoj zánětu v plicní tkáni s následnou fibrotizací a celkovou systémovou odpověď s horečkou jako dominantním příznakem.

Indikace tocilizumabu a jeho nasazení u pacientů s COVID-19

V návaznosti na částečné poznatky ohledně patogeneze onemocnění se pozornost upřela na již existující humanizovanou monoklonální protilátku proti IL-6 tocilizumab. Ten se nejčastěji používá v terapii těžké revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy, v posledních letech však také nalezl uplatnění právě u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů.

První zmínky o použití tohoto léčiva k léčbě pacientů s COVID-19 pocházejí z Číny, kde byly rovněž publikovány výsledky série kazuistik popisujících efektivitu a bezpečnost tocilizumabu u nemocných se závažným průběhem onemocnění. Je však třeba zmínit, že publikace dosud neprošla recenzním řízením.

Metodika a průběh studie a hodnocená populace

Do retrospektivní studie bylo zahrnuto 21 pacientů (18 mužů a 3 ženy) léčených tocilizumabem v období od 5. do 14. února 2020 ve dvou čínských nemocnicích. Diagnóza těžkého onemocnění byla stanovena na základě přítomnosti alespoň jednoho z následujících příznaků, a to respirační frekvence ≥ 30 dechů za minutu, spontánní saturace ≤ 93 %, pO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg. Diagnóza kritického průběhu onemocnění byla stanovena na základě přítomnosti respiračního selhání s nutností mechanické ventilace, šokového stavu nebo kombinace s dalším orgánovým selháním vyžadujícím pobyt na lůžku intenzivní péče.

Všichni pacienti podstoupili kombinovanou terapii lopinavirem, methylprednisolonem, tocilizumabem v jednorázové dávce 400 mg intravenózně, oxygenoterapii a další symptomatickou terapii. Průměrný věk pacientů činil 56,8 ± 16,5 roku (rozmezí 25–88 let). U 17 pacientů bylo onemocnění hodnoceno jako těžké, u 4 pacientů jako kritické. Celkem 18 pacientům byl tocilizumab podán jednorázově, u 3 pacientů byla pro přetrvávající horečku podána do 12 hodin ještě jedna dávka 400 mg (horečka byla obdobně jako v dalších studiích dominantní příznak, byla pozorována u všech pacientů). Oxygenoterapii v různých podobách vyžadovalo 20 pacientů (1 pacient byl na neinvazivní mechanické ventilaci a 2 na invazivní mechanické ventilaci).

U 85 % pacientů byl pozorován pokles lymfocytů v krvi, u všech byla zaznamenána zvýšená hladina CRP (průměrně 75,06 ± 66,80 mg/l), hladina prokalcitoninu byla zvýšená nad hranici referenčního rozmezí pouze u 2 pacientů. U všech byla před nasazením terapie pozorována zvýšená hladina IL-6 v krvi s průměrnou hodnotou 132,38 ± 278,54 pg/ml (norma do 7 pg/ml). U všech pacientů byl současně pozorován patologický nález při CT vyšetření plic, nejčastěji v podobě opacit typu mléčného skla.

Výsledky

V iniciální fázi terapie došlo k dramatickému poklesu horečky u všech pacientů, a to již během prvního dne. Tělesná teplota poté v dalších dnech zůstala stabilní a nepřesáhla hodnotu 37,5 °C. Obdobně došlo k rychlému a signifikantnímu zlepšení klinických symptomů. U 15 pacientů byl snížen průtok kyslíku při oxygenoterapii, 1 pacient mohl být od kyslíku úplně odpojen. Jeden z ventilovaných pacientů byl po prvním dni terapie odpojen od mechanické ventilace, 5. den terapie došlo k odpojení dalšího kriticky nemocného pacienta, u třetího ventilovaného pacienta bylo pozorováno zlepšení a očekávalo se odpojení od ventilace krátce po ukončení sběru dat.

Současně došlo k signifikantní úpravě laboratorních parametrů. 5. den terapie byla pozorována abnormalita v počtu leukocytů pouze u 2 pacientů, u 84,2 % pacientů došlo k signifikantnímu poklesu hladiny CRP (průměr 2,72 ± 3,60 mg/l). Po terapii došlo k absorpci ložisek na CT plic u 19 pacientů, u ostatních bylo pozorováno zlepšení nálezu. Celkem 19 pacientů, včetně 2 ze skupiny kriticky nemocných, bylo na konci terapie propuštěno do ambulantní péče. Průměrná doba hospitalizace činila 13,5 ± 3,1 dne po zahájení terapie tocilizumabem.

V průběhu studie nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody v souvislosti s podáváním tocilizumabu.

Diskuse a závěr

Z výsledků publikovaných čínskými autory vyplývá, že by tocilizumab mohl mít signifikantní efekt v terapii těžkých a kritických případů onemocnění COVID-19. Je to však třeba brát s určitou rezervou, jednalo se o malý retrospektivní vzorek pacientů, snad až s neuvěřitelným efektem na klinický obraz i laboratorní symptomy během velmi krátké doby terapie.

Tyto výsledky nicméně podpořily potřebu dalšího zkoumání této problematiky, a proto v polovině března odstartovala klinická multicentrická studie fáze III, která bude čítat přibližně 330 pacientů. Studie by měla ověřit klinický efekt terapie tocilizumabem, přičemž primárním cílem bude ozřejmit vliv terapie na míru mortality pacientů s těžkou infekcí COVID-19. Například v Itálii je však vzhledem k současné zoufalé situaci tocilizumab doporučen v rámci experimentální terapie těžce nemocných již nyní.

(holi)

Zdroje:
1. Conti P., Ronconi G., Caraffa A. et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (CoV-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents 2020 Mar 14; 34 (2), doi: 10.23812/CONTI-E [Epub ahead of print].
2. Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. The First Affliliated Hospital of University of Science and Technology of CHina (Anhui Provincial Hospital). Dostupné na: www.chinaxiv.org/user/download.htm?id=30387
3. Keown A. Roche launches phase III study of rheumatoid arthritis drug for COVID-19 pneumonia. BioSpace, 2020 Mar 16. Dostupné na: www.biospace.com/article/roche-launches-phase-iii-study-of-ra-drug-actemra-for-covid-19-pneumonia