Nejvýkonnější superpočítač na světě vytipoval, které stávající léčivé látky by mohly být potenciálně účinné proti COVID-19

Úvod

Molekulární biologové a genetici se činili již v počátcích současné epidemie. Na začátku roku, konkrétně 10. ledna 2020, byl zhotoven kompletní genom nového agens a 20. ledna byla zjištěna příbuznost s koronavirem, který vyvolal epidemii SARS. Vědci dále zjistili, že virus používá ke vstupu do buněk receptor pro angiotenzin konvertující enzym 2, který je kromě plicní tkáně přítomný i v gastrointestinálním traktu. Pro interakci s tímto receptorem slouží na povrchu viru S-protein (odvozeno od výrazu spike).

S rostoucím počtem vážně nemocných a úmrtí vyvstává stále urgentnější potřeba účinné léčby. Vědci ze Spojených států amerických využili služby nejvýkonnějšího superpočítače na světě nazvaného Summit. Pomocí počítačové simulace zhodnotili vazebnou afinitu více než 8000 léčiv, metabolitů či přírodních produktů (a jejich izomerů) na komplex receptoru pro ACE-2 a S-proteinu a na samotný S-protein.

Průběh a výsledky analýzy

Obdobná analýza byla využita již několikrát, například v pátrání po vhodném antibiotiku nebo léčivu na osteoporózu. Samotný proces analýzy je velmi složitý, k jeho spuštění bylo zapotřebí vytvořit přesný model komplexu receptoru ACE-2 a S-proteinu. V tomto počítačovém modelu proběhla analýza vazby známých ligandů v určitém teplotním rozmezí a za určitého tlaku. Pro potřebu analýzy byla využita molekulární knihovna SWEETLEAD.

Výsledkem analýzy bylo několik desítek tisíc možností pro komplex receptoru a proteinu i pro samotný S-protein. Následnou analýzou byl výběr zúžen na několik desítek a z těch autoři vybrali několik nejslibnějších, z nichž všechny jsou schváleny pro užití v humánní medicíně.

Ze 41 slibných molekul ovlivňujících komplex receptoru ACE-2 a S-proteinu autoři vytipovali 4 nejslibnější, a to pemirolast, isoniazid pyruvát, nitrofurantoin a eriodiktyol. Na pomyslné první příčce se umístil pemirolast, což je běžné užívané antialergikum indikované v terapii bronchiálního astmatu. Na druhém a třetím místě se umístilo antituberkulotikum isoniazid a antibiotikum nitrofurantoin. Eriodiktyol je flavanon přítomný v trávě California yerba santa, který se používá jako přírodní léčivo v terapii nachlazení a astmatu.

Z 30 slibných molekul ovlivňujících samotný S-protein jsou dostupné regulační údaje Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a jiných kontrolních orgánů pouze pro 3 z nich. Jedná se o cefarantin, hypericin a ergoloid. První dvě zmíněné látky jsou přírodního původu a již v minulosti byl v některých studiích deklarován jejich antivirový účinek, dokonce i proti koronavirům (Chen et al.). Ergoloid představuje směs alkaloidů, jež se používají v terapii kognitivních deficitů a demencí.

Diskuse a závěr

Pomocí rozsáhlé analýzy provedené nejvýkonnějším počítačem na světě byl sestaven seznam molekul, jež se mohou stát potenciálními léčivy při onemocnění COVID-19 díky vazbě na komplex receptoru ACE-2 a S-proteinu nebo díky ovlivnění samotného S-proteinu na povrchu viru.

Autoři však tuto analýzu považují za pouhý startovní výběr molekul pro další zkoumání slibné terapie. Virtuální analýza je totiž zatížená vysokou mírou selhání. Již z předchozích analýz vyplynulo, že míra úspěšného párování činí asi 10 %, což znamená, že 9 z 10 slibných látek selže. I tak se ale jedná o zajímavé využití počítačové techniky, díky níž může být zúžen výběr potenciálních léčiv a urychleno následné klinické testování.

(holi)

Zdroje:
1. Smith M. D., Smith J. C. Repurposin therapeutics for COVID-19: supercomputer-based docking to the SARS-CoV-2 viral spike protein and viral spike protein-human ACE2 interface. ChemRxiv™ 2020 Mar 11, doi: 10.26434/chemrxiv.11871402.v4.
2. Chen H., Muhammad I., Zhang Y. et al. Antiviral activity against infectious bronchitis virus and bioactive components of Hypericum perforatum L. Front Pharmacol 2019 Oct 29; 10: 1272, doi: 10.3389/fphar.2019.01272.